脂質(zhì)體制備方法：原位制備脂質(zhì)體“原位”被認為是臨床使?前形成的脂質(zhì)體,。Mepacthas的商業(yè)化產(chǎn)品就采?了這種?法進??產(chǎn),。將藥物和磷脂配制成散裝溶液,，過濾滅菌,、灌裝,、凍?,。在Mepacthas中,，*包含三種成分,，即活性成分胞壁三肽磷脂酰?醇胺(MTP-PE),、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)和?酰磷脂酰絲氨酸(OOPS),，并按?定?例(POPC:OOPS=7:3,MTP-PE:磷脂=1:250),。該產(chǎn)品為?燥的脂質(zhì)餅，具有多孔結(jié)構(gòu),，為與體質(zhì)介質(zhì)接觸提供了較?的表?積,。臨床使?前，在?瓶中加?0.9%的?理鹽?溶液,，將?燥物質(zhì)?化,，形成多層脂質(zhì)體，粒徑為2.0-3.5μm,，粒徑分布為單峰型,。磷脂在?中的相變溫度約為5℃，可以在室溫下原位制備脂質(zhì)體,。修飾脂質(zhì)體實現(xiàn)靶向給藥利用超重力設(shè)備技術(shù)實現(xiàn)脂質(zhì)體連續(xù)化生產(chǎn),。武漢脂質(zhì)體載藥給藥

脂質(zhì)體靶向遞送中RGD配體修飾盡管陽離子脂質(zhì)體具有在體內(nèi)遞送核酸的潛力，但其遞送到特定靶點仍然是一個主要挑戰(zhàn),。為了增強攜帶核酸的陽離子脂質(zhì)體在靶組織中的分布,，研究人員用多肽和小分子修飾了脂質(zhì)體表面。例如,，研究了Arg-Gly-Asp(RGD)肽修飾的脂質(zhì)體增強核酸向整合素受體表達細胞傳遞的能力,。負載P糖蛋白特異性siRNA的RGD修飾陽離子脂質(zhì)體對整合素受體表達的人乳腺*MCF7/A細胞的遞送率更高，導(dǎo)致P糖蛋白的***沉默,。與此一致的是,，分子成像顯示，與小鼠模型的鄰近正常組織相比,，MCF7/A**組織中RGD修飾的陽離子脂質(zhì)體和siRNA的分布更高,。在**近的一項研究中，用環(huán)RGD和辛精氨酸修飾脂質(zhì)體表面,，以利用環(huán)RGD的整合素受體結(jié)合效應(yīng)和辛精氨酸的細胞穿透效應(yīng),。雙配體修飾的陽離子脂質(zhì)體增加了整合素avb3表達細胞的細胞攝取,并且更有效地轉(zhuǎn)染熒光素酶編碼質(zhì)粒DNA。武漢脂質(zhì)體載藥給藥響應(yīng)面優(yōu)化法在脂質(zhì)體制備中具有高效優(yōu)化,、考慮因素交互作用,、準(zhǔn)確預(yù)測和適用于多種脂質(zhì)體制備等優(yōu)勢。

2脂質(zhì)體的主要成分

?油磷脂(GP),、鞘磷脂(SM)和膽固醇(Chol)是市場上脂質(zhì)體產(chǎn)品中使?的基本成分,。GP含有?油，它連接?對疏?脂肪酸鏈和?個親?極性頭基,。脂肪酸和極性頭基團的類型,。在?理pH下，不同的頭部組提供負(PA,、PS,、PG和?磷脂)或中性(PC和PE)電荷的脂質(zhì)體,。帶負電的DSPG?于AmBisome(注射?兩性體脂質(zhì)體)，可與帶正電的AmpB胺基相互作?,，形成穩(wěn)定的離?配合物,，??于Vyxeos的DSPG通過強?的庫侖斥?使脂質(zhì)體聚集**?,。?于DaunoXome(檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液),、Onivyde(伊?替康脂質(zhì)體注射液)和Vyxeos的DSPC是?種中性合成脂質(zhì)，具有明確的脂肪酸組成(兩分?硬脂酸),、?純度和相對?的相轉(zhuǎn)變(Tm為55?C),。EPC作為賦形劑加?Myocet和Visudyne(維替泊芬粉為輸液溶液)中。EPC是從蛋?中純化的天然磷脂(NPL),。與半合成脂和合成脂相?,，NPL的?產(chǎn)成本較低，但轉(zhuǎn)變溫度較寬,，難以獲得完全相同的NPL,，并且脂質(zhì)體可能存在批次差異。此外,，EPC的不飽和脂肪酸導(dǎo)致了?15～?5?C的低相變溫度,，表明脂質(zhì)體雙分?層在體溫中處于?序和藥物“漏出”狀態(tài)。

siRNA脂質(zhì)體

RNA干擾(RNAi)途徑允許siRNA和miRNAs負向調(diào)節(jié)蛋白表達,。siRNA是21～23對核苷酸組成的雙鏈RNA,，可誘導(dǎo)同源靶mRNA沉默。為了發(fā)揮作用,，雙鏈siRNA分裂成兩個單鏈RNA:乘客鏈和引導(dǎo)鏈,。乘客鏈被argonaute-2蛋白降解,而引導(dǎo)鏈則被納入RNAi誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中，該復(fù)合體結(jié)合與引導(dǎo)鏈互補的mRNA并將其切割,。siRNA似乎具有***多種疾病的巨大潛力,，因為它們可以很容易地下調(diào)各種靶mRNA，而不考慮它們的位置(即在細胞核或細胞質(zhì)中),，并且它們的特異性結(jié)合表明它們比傳統(tǒng)化學(xué)藥物誘導(dǎo)的副作用更少,。作為一種新型的基于核酸的***策略，siRNA***與傳統(tǒng)的化學(xué)藥物相比具有許多優(yōu)勢,。然而,，為了促進基于siRNA的***方法的發(fā)展，必須克服一些挑戰(zhàn),，包括需要識別適當(dāng)?shù)陌谢蚝烷_發(fā)優(yōu)化的遞送系統(tǒng),。許多研究人員試圖利用陽離子脂質(zhì)體提高siRNA的細胞遞送和基因沉默效率。例如,，由DC-6-14,、DOPE和膽固醇組成的陽離子脂質(zhì)體被用于遞送螢火蟲熒光素酶特異性的siRNA,。當(dāng)陽離子脂質(zhì)體與siRNA持續(xù)劇烈攪拌混合時，轉(zhuǎn)染效率提高,，說明將siRNA加載到陽離子脂質(zhì)體上的方法可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)染效率,。siRNA脂叢的***應(yīng)用因靶蛋白而異。 納米技術(shù)增強藥物穩(wěn)定性和生物利用度,。

陽離子脂質(zhì)體的遞送的優(yōu)勢各種基于核酸的分子已被研究作為下一代***藥物,，包括質(zhì)DNA，反義寡脫氧核苷酸(as-odn),，小干擾RNA(siRNA)和微RNA(miRNA),。這些分子共享各種物理化學(xué)性質(zhì)，比化學(xué)藥物更大,，并且攜帶高度負電荷,，限制了它們的細胞遞送。因此,，核酸療法要想取得成功,，就必須在識別合適的靶蛋白的同時，開發(fā)新的遞送系統(tǒng),。質(zhì)粒DNA是**早被認為用于***目的的核酸之一,，長期以來一直在基因***的背景下進行研究。在此背景下,，研究人員已經(jīng)將重點放在病毒載體上,，它可以賦予高轉(zhuǎn)染效率和基因表達的連續(xù)調(diào)節(jié)。然而,，Gelsinger在使用腺病毒載體的臨床試驗中不幸死亡,，讓人們意識到病毒材料可能并非完全安全。此外,，病毒載體作為候選藥物有幾個缺點,，例如需要為每個靶分子設(shè)計載體的不便，以及缺乏關(guān)于細胞表達劑量依賴性的知識,。脂質(zhì)體作為一種重要的藥物載體,，其在體內(nèi)的代謝過程較為復(fù)雜。云南成都脂質(zhì)體載藥

不同的脂質(zhì)組成可以影響脂質(zhì)體的性質(zhì),，進而影響藥物的包封率和穩(wěn)定性,。武漢脂質(zhì)體載藥給藥

基于維生素CpH/離子梯度的主動藥物載入新方法。通過調(diào)節(jié)外部pH值,、載入時間和藥物與脂質(zhì)的比例等參數(shù),，實現(xiàn)***藥物表柔比星（EPI）的載入。EPI與維生素C共同封裝可以增加其***活性,，可能是通過協(xié)同作用實現(xiàn)的,。此外,，由于EPI維生素C鹽的良好溶解性，這種方法可以使藥物更快地從脂質(zhì)體中釋放,，從而增加脂質(zhì)體制劑的***活性5,。綜上所述，脂質(zhì)體載藥的原理主要包括利用脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點,，通過不同的載藥技術(shù)將親水***物和親脂***物載入脂質(zhì)體中,，以及采用酶敏感載藥和維生素CpH/離子梯度載藥等特殊方法，以提高藥物的包封率和穩(wěn)定性,，增強藥物的***效果并降低藥物毒性,。武漢脂質(zhì)體載藥給藥