腸道藥物吸收的測定通常采用靜態(tài)2D單層培養(yǎng)中的結(jié)腸腺ai細(xì)胞（Caco-2）。盡管它們很受歡迎,，但Caco-2分析存在固有的局限性，導(dǎo)致對細(xì)胞瓶藥物轉(zhuǎn)運的嚴(yán)重預(yù)測不足,。創(chuàng)新的器官芯片技術(shù)為克服這一問題提供了機會，因為可以更精確地復(fù)制體內(nèi)條件,。改善腸道MPS上皮屏障的完整性是當(dāng)務(wù)之急,，這可以通過測量跨上皮電阻來評估。為了實現(xiàn)這一目標(biāo),，英國CNBio的Physiomimix已經(jīng)將Caco-2細(xì)胞與其他腸細(xì)胞（如杯狀粘膜細(xì)胞）共培養(yǎng),，以提供進一步的復(fù)雜性并補充動態(tài)灌注模型。大多數(shù)現(xiàn)有的器官芯片模型側(cè)重于單個功能單元的概念證明,，而不可能并行測試多個實驗刺激,。微流控類器官芯片protocol

CN-Bio使得器官芯片在藥物研發(fā)的一系列流程中得以應(yīng)用，從早期的靶點開發(fā)一直到支持臨床前開發(fā),。比如可以用于疾病建模,，早期研發(fā)，鑒定新的藥靶,，理解疾病進展的機制,。同樣的疾病模型還可用于支持臨床開發(fā)以及非正式的臨床設(shè)計。在CN-Bio,，我們研發(fā)了先進的HBV和代謝性肝臟疾病模型,。在DMPK中，CN-Bio的器官芯片被用于鑒定化合物的代謝,，并且在未來多器g系統(tǒng),，比如器g間交流，比如肝腸模型,，將被用于更高等級的轉(zhuǎn)化,。我們很快今年年初除了一款肝-腸模型芯片TL6，后面我們將討論相關(guān)細(xì)節(jié),。 肝類器官芯片現(xiàn)狀器官芯片為組織（如肺,、腸、肝,、心臟和其他）中的血液和氣流開發(fā)了一條狹窄的通道,。

我們評估了一種英國CN-Bio的微生理系統(tǒng)（MPS），也稱為器官芯片（OOC）,，其體外肝臟模型是否可用于了解肝臟毒性的詳細(xì)機制方面,。MPS先前已被證明可在液流狀態(tài)下維持高度功能性的3D肝臟微組織長達4周，這可能使其非常適合評估DILI,。我們使用了兩種抗糖尿病的噻唑烷二酮類藥物,，曲格列酮（獲得市場批準(zhǔn)，但后來因DILI而撤銷）和吡格列酮（批準(zhǔn)的藥物，但已知具備DILI風(fēng)險）以評估MPS是否可檢測急性和慢性毒性,。這兩種化合物的DILI通常很難使用標(biāo)準(zhǔn)的體外肝臟分析實驗和體內(nèi)臨床前模型進行檢測,。對于每種化合物，進行一系列功能性肝臟特異性終點（包括臨床生物標(biāo)記物）的濃度反應(yīng)分析,，以生成EC50曲線,。對功能性肝臟特異性終點進行分析，以從MPS中創(chuàng)建一個獨特的機理的“肝毒性特征”,，以證明其評估新型藥物的人類DILI風(fēng)險的能力,。

器官芯片，也叫微生理系統(tǒng),，是在體外模擬構(gòu)建的3D人體器guan模型,，包括多種活ti細(xì)胞，功能組織界面,，生物流體等,，具有接近人體水平的生理功能，同時還能精確地控制多個系統(tǒng)參數(shù),，研究人員可更加直觀地研究機體行為,，預(yù)測或再現(xiàn)藥物、毒物,、輻射,、香yan、煙霧,、病原體和正常生物給人體帶來的影響,。器官芯片系統(tǒng)旨在利用微流控芯片對微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的控制能力,，構(gòu)建集成微系統(tǒng)來模擬人體組織和器guan功能，為評估藥物和疫苗的有效性和生物安全性以及生物醫(yī)學(xué)研究提供接近體內(nèi)生理和病理條件的低成本篩選和研究模型,。英國CN Bio的Physiomimix器官芯片正是基于實現(xiàn)此遠大目標(biāo)而應(yīng)運而生,。PhysioMimix 器官芯片接近小的培養(yǎng)箱和冰箱的尺寸，適合安裝在大多數(shù)實驗室空間,，包括較小的工作臺空間,。

MPS（微生理系統(tǒng)），也即器官芯片系統(tǒng),，包含一系列平臺,，這些平臺通過使用微工程技術(shù)（通常與3D微環(huán)境結(jié)合使用）來模仿器g功能的各個方面。此類系統(tǒng)已報告為3D球體,，Organoid,，器官芯片，多器官芯片，靜態(tài)微圖案技術(shù)和非物理芯片模型,。在這些平臺中,，活細(xì)胞和微流體技術(shù)與某種形式的藥物輸送，刺激和/或傳感工具結(jié)合使用,。器官芯片（OOC）模型可以作為單個系統(tǒng)或模擬器g相互交流的連接單元存在,。MPS建立通過傳統(tǒng)二維實驗使用的概念上，并包括改善生理相關(guān)性的設(shè)計特征,，例如1）生物聚合物或組織衍生基質(zhì)中的3D微環(huán)境,；2）模擬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的機械提示，例如拉伸和灌注,，以提供剪切應(yīng)力,；3）多種細(xì)胞類型；4）引入濃度梯度的能力 器官芯片技術(shù)可用于評估創(chuàng)新藥物分子的安全性及有效性法,，且該方法具有快速,、高通量和更接近生理相關(guān)性。人體器官芯片*近進展

器官芯片主要用于體外模擬更加接近體內(nèi)的細(xì)胞生長微環(huán)境,。微流控類器官芯片protocol

在一項毒理學(xué)研究中證明了在英國CNBio的Physiomimix單器官芯片MPS中灌注肝細(xì)胞的價值,，該研究捕獲了一個已經(jīng)明確的肝毒物的作用，并揭示了其類似物（以前被低估）毒性的新穎見解,。代謝物以劑量依賴性方式形成,，類似于患者用藥過量的情況，白蛋白分泌和谷胱甘肽耗竭測量分別評估肝細(xì)胞功能和毒性,。而研究人員意識到,，由單一細(xì)胞類型組成的MPS并不能為所有代謝研究提供完整的解決方案。為了提供更緊密地反映體內(nèi)肝臟微體系結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的模型,，已經(jīng)使用多種細(xì)胞類型創(chuàng)建了共培養(yǎng)模型,。微流控類器官芯片protocol

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