然而傳統(tǒng)的針對單一靶點(diǎn)的研究方法已經(jīng)難以適應(yīng)一些多基因疾病和病毒等相關(guān)藥物的研究,。而基于細(xì)胞水平的高內(nèi)涵篩選(high content screening, HCS)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對化合物多靶點(diǎn)多參數(shù)的同時檢測,，從疾病相關(guān)基因調(diào)控通路和網(wǎng)絡(luò)水平上研究藥物的作用機(jī)制、代謝途徑和潛在毒性等,，也使在細(xì)胞水平評價活性化合物的成成為可能,。從篩選載體上看，HCS和HTS并沒有的區(qū)別,，它的檢測體積并未因檢測指標(biāo)增加而增高,，操作步驟同樣簡單可行、可自動化,。故HCS在新藥研發(fā)中發(fā)揮越來越重要的作用,。組合化學(xué)高通量篩選,。浙江高通量篩選分析

蛋白質(zhì)片段互補(bǔ)分析(PCA，也稱為雙分子熒光互補(bǔ))和雙雜交篩選允許檢測細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用的形成/抑制,。PCA將單個檢測蛋白（熒光素酶,、GFP、GAL）分成兩部分,，這些部分與感興趣的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用融合,；如果伴侶結(jié)合，檢測蛋白會重新形成并檢測到信號,。高內(nèi)涵成像平臺（HCS）由于其能夠提供出色的單細(xì)胞分析功能和短的數(shù)據(jù)采集時間獲得大家的青睞,。一般的實(shí)驗(yàn)流程為設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)并使用自動分液儀將細(xì)胞接種到96、384或1536孔板中,；然后加入化合物,，由于細(xì)胞在孵育過程中會對化合物做出反應(yīng)，隨后對細(xì)胞進(jìn)行染色,，并通過HCS成像系統(tǒng)獲取圖像,，通過軟件分析獲取的圖像以確定化合物的劑量反應(yīng)。山東小分子高通量篩選高通量篩選的常見問題,。

由于高通量篩選（HTS）具有微量,、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點(diǎn),，從二十世紀(jì)九十年代開始,，海外各大藥企已經(jīng)開始積累擴(kuò)大化合物庫和使用HTS技術(shù)來支持新藥研發(fā)。隨著用于HTS的操作設(shè)備和檢測儀器的發(fā)展,，自動化控制和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)分析軟件的開發(fā),，HTS的效率和結(jié)果的準(zhǔn)確性得到了提高。由于HTS使用了數(shù)量龐大的樣品庫,，實(shí)現(xiàn)了藥物篩選的規(guī)?；岣吡诵滤幬锇l(fā)現(xiàn)的幾率和質(zhì)量,。然而傳統(tǒng)的針對單一靶點(diǎn)的研究方法已經(jīng)難以適應(yīng)一些多基因疾病和病毒等相關(guān)藥物的研究,。

作者通過對酶抑制劑的高通量篩選的總結(jié)，揭示了當(dāng)下的新藥發(fā)展的病癥主要圍繞,、細(xì)菌和病毒,，研究靶標(biāo)也以激酶、磷酸化酶,、肽酶等為主要的研究點(diǎn),。作為當(dāng)下主流的Assay方法，基于熒光的Assay在新藥發(fā)現(xiàn)中起到非常重要的作用。作者還通過對73個苗頭化合物到先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改性案例分析,，印證了類藥五原則的重要指導(dǎo)意義,，也提煉了特殊環(huán)系在新藥發(fā)現(xiàn)中的重要作用。另外,，也總結(jié)了影響苗頭化合物檢出率的其他重要因素，包括Z因子,、化合物庫質(zhì)量,、假陽性化合物的甄別以及選取合適的Assay檢出方法。這對藥物篩選和后期優(yōu)化,，具有非常大的指導(dǎo)意義,。高通量篩選技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。

高通量篩選技術(shù),，是目前藥物篩選領(lǐng)域研究的重要課題,，近年來，對它的研究應(yīng)用雖然已取得了長足的發(fā)展,，但仍然存在許多難題,，如體外模型的篩選結(jié)果與整體藥理作用的關(guān)系；對高通量篩選模型的評價標(biāo)準(zhǔn)以及新的藥物作用靶點(diǎn)的研究和發(fā)現(xiàn)等,。隨著醫(yī)藥學(xué)的進(jìn)步,，高通量篩選技術(shù)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)中，一定會開拓出更廣闊的空間,。多學(xué)科理論和技術(shù)的結(jié)合 在高通量篩選過程中,，不僅應(yīng)用了普通的藥理學(xué)技術(shù)和理論，而且與藥物化學(xué),、分子生物學(xué),、細(xì)胞生物學(xué)、數(shù)學(xué),、微生物學(xué),、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科緊密結(jié)合。這種多學(xué)科的有機(jī)結(jié)合,，在藥物篩選領(lǐng)域產(chǎn)生大量新的課題和發(fā)展機(jī)會,，促進(jìn)了藥物篩選理論和技術(shù)的發(fā)展。高通量篩選的實(shí)驗(yàn)方案,。浙江高通量篩選分析

高內(nèi)涵高通量篩選系統(tǒng),。浙江高通量篩選分析

在1985年之前，先導(dǎo)物的篩選主要是通過人工進(jìn)行的,，每周處理的樣本數(shù)量不過幾百個,，組合化學(xué)的出現(xiàn)使得科學(xué)家們獲取化合物的方式發(fā)生了變化，他們可以在短時間內(nèi)合成大量化合物。更重要的是,，隨著分子生物學(xué)和功能基因組的研究發(fā)展,，使得新穎靶標(biāo)大量增加，這種情況下,，緩慢的人工篩選已經(jīng)沒有辦法滿足新藥研發(fā)的要求,，高通量篩選技術(shù)的出現(xiàn)縮短了先導(dǎo)物開發(fā)在藥物發(fā)現(xiàn)中的時間。如今,，一個普通的藥學(xué)高通量篩選實(shí)驗(yàn)室每天篩選的靶標(biāo)已經(jīng)超過10萬個,。浙江高通量篩選分析

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