山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院（淄博高新區(qū)生物醫(yī)藥研究院）是由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學共同建設的政產(chǎn)學研用一體化的藥物與健康產(chǎn)業(yè)技術研發(fā)和孵化服務機構，成立于2012年12月,。生物樣品分析檢測中心,，本中心是以臨床生物樣品檢測為主要任務、符合GLP標準的生物分析實驗室,，為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機構仿制藥一致性評價及創(chuàng)新藥研發(fā)提供專業(yè)化的單獨第三方技術服務,。高標準質量管控體系，確保所有的檢驗活動都能被審計追蹤,，按照GMP,、GLP和CNAS（ISO/IEC7025）要求建立了質量管理體系。淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉蒸發(fā)儀,、低溫攪拌儀,、真空隔膜泵等儀器設備120余臺。上海右雷佐雜質研究單位

通過一期建設,，研究院實現(xiàn)了對實驗室電子實驗記錄模板,、研究項目、質量標準的數(shù)據(jù)結構化,，固化電子實驗記錄本,，預定計算公式，實現(xiàn)儀器數(shù)據(jù)和天平數(shù)據(jù)的采集,，減少手動操作的失誤,，實時記錄實驗室樣品的流轉流程、實驗人員的工作進度等,，為客戶提供高效率高質量的服務,。同時該系統(tǒng)可自動生成研發(fā)項目，支持項目全流程運轉,，通過方案+實驗,、技術把關+質量過程審查,，雙線并抓，確保研發(fā)項目的技術質量實時在線,，不僅極大提高了創(chuàng)新研究和服務的效率,，而且實現(xiàn)準確記錄并符合法規(guī)要求，較大提高了質量標準保證,。淄博右雷佐雜質研究公司山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條,。

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質的情況，應分析降解產(chǎn)生的條件,，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝,、配方、貯存條件等,，降低降解雜質的產(chǎn)生風險,。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會隨著時間的推移而增加，溫度升高也會導致NDMA的含量增加,。在此種情況下,，應進一步研究并確認NDMA雜質的含量在藥品有效期內仍低于安全限度。對于明確有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合適的分析方法,，確保成品中亞硝胺類雜質低于限度要求,。限度控制藥物中亞硝胺類雜質的控制策略建議參考ICHM7（R1）指南的相關規(guī)定。

雜質來源于去向分析：通過詳盡的工藝要素與雜質狀況關聯(lián)性的研究,，制定針對性的質量控制策略,，繼而知道工藝條件和工藝參數(shù)的確定，提高生產(chǎn)工藝水平,，已達到保證藥品安全性,。降解途徑、降解產(chǎn)物和降解條件的研究：為藥品包材選擇,、貯藏條件確定和有效期的研究與預測提供依據(jù),。3、成功案例：1.頭孢氨芐片降解雜質研究,；2.阿莫西林聚合物雜質研究,；3.酒石酸美托洛爾片降解雜質研究；4.肝素鈉,、依諾肝素鈉中50多種的脂肪酸,、膽固醇、磷脂和甘油三酯的痕量分析方法的建立和參比制劑,、原料以及仿制制劑的質量對比研究,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎、企業(yè)資源,、山東大學等高校資源,。

未在專業(yè)機構數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質的限度【9b】國際公認數(shù)據(jù)庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數(shù)據(jù),。根據(jù)ICHM7（R1），應采用具體問題具體分析原則來確定可接受攝入量,，如采用密切相關結構的致病性數(shù)據(jù),。為確定密切相關結構，進行了技術人員構-效關系（SAR）分析,。該分析提示,，根據(jù)密切的SAR和烷基重氮離子形成，NDMA和NDEA的數(shù)據(jù)可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值,。Sulc等人（2010年）研究結果顯示,，烷基N-亞硝胺可通過α-羥基化進行生物轉化并釋放羰基化合物，如對相應的烷基重氮離子甲醛化,，導致DNA共價修飾,。研究院化學合成藥物平臺可開展藥物以及中間體的化學合成、藥物分析,、藥物模擬設計和藥物分子篩選等工作。廣東原料藥雜質研究方案

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè),、高校院所和相關健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全系列技術服務,。上海右雷佐雜質研究單位

具體來講，亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入【4】：（一）由工藝引入亞硝胺類雜質的風險,、目前所知,，NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成,。即在一定條件下,，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類雜質,。在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料,、溶劑、試劑,、催化劑,、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質,；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料,，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質。上海右雷佐雜質研究單位