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來源： 發(fā)布時間：2024-12-13

運用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)時,，設(shè)計特異性引導(dǎo) RNA（gRNA）精細靶向 Cdx 基因特定序列，Cas9 蛋白隨即切割 DNA 雙鏈,，制造雙鏈斷裂,。細胞自主修復(fù)過程中，通過插入,、缺失或替換堿基,，實現(xiàn) Cdx 基因定點突變。這一操作能模擬人類先天性疾病相關(guān)基因突變場景,，如敲除斑馬魚 Cdx 基因關(guān)鍵位點,，幼魚精細呈現(xiàn)脊柱發(fā)育不全、腸道畸形等表型,，與人類患者病癥高度相似,，為探究疾病發(fā)病分子機制提供活的模型。TALEN 技術(shù)則利用人工設(shè)計的轉(zhuǎn)錄jihuo樣效應(yīng)因子核酸酶,，同樣精細定位 Cdx 基因,，誘導(dǎo)突變。相較于 CRISPR-Cas9,，它在某些復(fù)雜基因位點編輯上更具優(yōu)勢,，脫靶率更低,，保障實驗精細性。這些基因編輯技術(shù)不僅用于構(gòu)建疾病模型,，還助力解析 Cdx 基因功能網(wǎng)絡(luò),，通過逐一敲除上下游調(diào)控基因，勾勒完整調(diào)控圖譜,，明晰胚胎發(fā)育指揮鏈,。研究斑馬魚的細胞凋亡機制可為疾病醫(yī)療提供思路。斑馬魚基因?qū)嶒炌獍?/p>

PDX 斑馬魚模型成為了連接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的重要橋梁,，即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。在基礎(chǔ)研究方面，它為科學(xué)家們提供了一個在活的生物體內(nèi)研究tumor發(fā)生的發(fā)展機制的理想平臺,。研究人員可以深入分析tumor細胞的基因突變,、信號通路異常等分子層面的變化，以及這些變化如何影響tumor的表型,。在臨床應(yīng)用上,，基于 PDX 斑馬魚模型的研究成果能夠直接指導(dǎo)臨床醫(yī)療決策。例如,，通過模型篩選出對特定患者tumor有效的聯(lián)合治療方案,，醫(yī)生可以據(jù)此為患者制定個性化的醫(yī)療計劃。這種從實驗室到病床的轉(zhuǎn)化,，極大地推動了醫(yī)學(xué)的進步,，使患者能夠受益于前沿的科研成果，提高了ancer等疾病的醫(yī)療質(zhì)量和預(yù)后效果,。斑馬魚基因?qū)嶒炌獍唏R魚的免疫系統(tǒng)能識別和清理體內(nèi)的病原體,。

人類疾病的復(fù)雜性與多樣性始終是醫(yī)學(xué)攻克的難題，斑馬魚Cdx基因卻獨具優(yōu)勢,，為搭建疾病研究模型貢獻優(yōu)異力量，在疑難雜癥與基礎(chǔ)研究間架起一座希望之橋,。先天性脊柱發(fā)育不全,、腸道吸收不良等病癥，在人類群體中雖發(fā)病率各異,，但均嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至危及生命,，致病根源常隱匿于胚胎發(fā)育關(guān)鍵基因異常之中。斑馬魚Cdx基因功能紊亂時,，恰好精細模擬出這類疾病的典型特征：脊柱畸形扭曲,、腸道結(jié)構(gòu)功能失常，恰似人類患者病癥在微觀生物世界的“投影”,?？蒲袌F隊借此模型“利器”,，抽絲剝繭剖析發(fā)病的分子“黑匣子”，鎖定潛在醫(yī)療靶點,，篩選靶向藥物,。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域，斑馬魚也發(fā)揮著重要作用,。斑馬魚的神經(jīng)系統(tǒng)相對簡單,，但包含了脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)的基本組成部分。通過構(gòu)建神經(jīng)退行性疾病模型,，如阿爾茨海默病,、帕金森病模型，觀察斑馬魚神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的損傷,、神經(jīng)遞質(zhì)的變化以及行為學(xué)異常等表現(xiàn),，有助于揭示這些疾病的病理過程。例如,，在阿爾茨海默病模型中,，斑馬魚會出現(xiàn)記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降等行為變化,，同時大腦中會出現(xiàn)類似人類患者的淀粉樣蛋白沉積,，這為研究該疾病的病因和尋找治療方法提供了有力的工具。斑馬魚的神經(jīng)系統(tǒng)相對簡單,，便于研究神經(jīng)信號傳導(dǎo)機制,。

在藥物研發(fā)進程中，PDX 斑馬魚模型發(fā)揮著極為關(guān)鍵的作用,。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)模式往往面臨諸多挑戰(zhàn),，如藥物在動物模型和人體臨床試驗中的效果差異較大等問題。而 PDX 斑馬魚模型能夠較好地模擬人體tumor的異質(zhì)性和復(fù)雜性,。將患者tumor組織移植到斑馬魚后,，可以針對特定tumor類型快速測試多種藥物的療效。由于斑馬魚體型小,、用藥量少,，很大降低了藥物篩選成本。例如,，在抗ai藥物研發(fā)中,，通過觀察藥物對 PDX 斑馬魚模型中tumor生長的抑制情況，能夠在早期階段淘汰無效藥物,，加速有潛力藥物的研發(fā)進程,，為患者爭取更多的醫(yī)療時間，同時也提高了藥物研發(fā)的成功率,，促進整個制藥行業(yè)的創(chuàng)新與發(fā)展,。斑馬魚的心臟結(jié)構(gòu)簡單,，卻有規(guī)律跳動，是心血管研究的好對象,。斑馬魚基因?qū)嶒炌獍?/p>

某些基因突變會導(dǎo)致斑馬魚身體形態(tài)或生理功能異常,。斑馬魚基因?qū)嶒炌獍?/p>

環(huán)特生物提供基于斑馬魚模型的基因編輯服務(wù)，利用CRISPR/Cas9技術(shù)快速在斑馬魚模型中驗證人類遺傳病,、篩選致病基因、研究基因功能及作用通路等,，主要研究領(lǐng)域為嬰幼兒發(fā)育畸形,、罕見病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病,、心腦的血管疾病,、血液病、生殖缺陷等,。相較于哺乳動物基因編輯的試驗周期長（一般1年以上）,、表型不直觀（一般需染色）、研究成功率低等缺點,，斑馬魚基因編輯模型主要優(yōu)勢有：1.實驗周期快,，快可在2周內(nèi)進行疾病相關(guān)的表型觀察（F0代高效瞬時敲降），3個月內(nèi)完成穩(wěn)定品系構(gòu)建（雜合子F1代3個月,，純合子F2代6個月,，子代數(shù)量多）；2. 直觀,、多維度地活的動態(tài)觀察（可對特定organ組織細胞進行熒光標(biāo)記,，利用透明斑馬魚活的觀察和成像，哺乳動物上很難實現(xiàn)),；3. 研究成功率高（與哺乳動物相比較,，斑馬魚基因編輯效率高，樣本數(shù)量多,，可同時測試多個相關(guān)基因,，比較大化保證研究的成功率）。斑馬魚基因?qū)嶒炌獍?/p>

標(biāo)簽： 生物科研 藥物安全性評價 毒理 保健食品安全性評價 斑馬魚

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