除其他更改外,，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié)，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI),、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略,。通過(guò)此次修訂，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對(duì)每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì),。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）,。在RAlL指南中，F(xiàn)DA解釋說(shuō),，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁(yè)（亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)）上提供與 RAlL指南相關(guān)的某些更新信息。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ),、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源。山東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng),，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺,，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺,。例如，對(duì)于含有相同水平,、相同類型的亞硝胺的藥品,，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng),，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品,。福建藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù),。

用于計(jì)算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標(biāo)簽中說(shuō)明的MDD。如果無(wú)法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值,，F(xiàn)DA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對(duì)應(yīng)于單個(gè)亞硝胺雜質(zhì)的,，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況,。FDA建議，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種以上的亞硝胺時(shí),，亞硝胺的總限量不應(yīng)超過(guò)藥品中毒性較強(qiáng)亞硝胺推薦的AI限量,。FDA還認(rèn)識(shí)到,，如果個(gè)別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強(qiáng)亞硝胺限值上可能不切實(shí)際,，另一種方法可能是合適的,。當(dāng)藥品中存在多種亞硝胺雜質(zhì)（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時(shí),，可以使用另一種靈活的AI限值方法來(lái)制定規(guī)范,。

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成,。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低,。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)包括分子生物學(xué)室,、分離純化室、動(dòng)物房等功能區(qū)域,。

此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品,。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2）,，每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè),。鼓勵(lì)制造商、申請(qǐng)人和實(shí)驗(yàn)室公開(kāi)驗(yàn)證的測(cè)試方法（例如,，通過(guò)在方法開(kāi)發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布）,，以促進(jìn)其他類似藥品的更快檢測(cè)。根據(jù)質(zhì)量管理原則,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變,，包括新的原材料或輔料來(lái)源，應(yīng)定期重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)ICH Q9（R1））,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年,，獲得CNAS認(rèn)可、CMA資質(zhì)。新疆亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年,，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號(hào),。山東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會(huì)導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過(guò)程和保質(zhì)期儲(chǔ)存期間形成亞硝胺雜質(zhì),。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異,，并可能因供應(yīng)商而異。藥品制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)注意,，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì),。此外，當(dāng)亞硝胺前體,，如仲胺,、叔胺和季胺，包括API片段,，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時(shí),，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過(guò)程中使用的其他來(lái)源的亞硝酸鹽反應(yīng)，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI,。一些封閉系統(tǒng)的容器,，包括二次包裝部件和制造設(shè)備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來(lái)源,。山東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)