臨床試驗(yàn)通常采用中試規(guī)模樣品,，其體外釋放行為可以產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為。臨床試驗(yàn)可以驗(yàn)證樣品的體外釋放行為,，而且可以通過體內(nèi)血藥濃度測(cè)定結(jié)果和臨床試驗(yàn)結(jié)果來支持體外釋放限度的合理性,。一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過20％（即±10％）。在某些情況下,，偏差浮動(dòng)可以適當(dāng)放寬至25％以內(nèi),。如果超過25％的限度，則可能會(huì)影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為,。在這種情況下,，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間的生物等效性。對(duì)于某些制劑,，如果在一定時(shí)間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級(jí)釋放（例如從4至12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放5％）,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除上述三個(gè)檢測(cè)點(diǎn)外，還應(yīng)增加釋藥速率指標(biāo),，即每小時(shí)的釋放百分率,。研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)鑒定及其對(duì)照品制備,，原料藥質(zhì)量研究,，原料藥申報(bào)注冊(cè)。天津藥物合成研究院

烴化反應(yīng)是指用烴基取代有機(jī)分子中的氫原子的化學(xué)反應(yīng),。這些氫原子可以存在于某些官能團(tuán),，如羥基、氨基,、巰基等,，或者碳架上。這里所引入的烴基種類包括飽和,、不飽和,、脂肪、芳香和其他帶有各種取代基的烴基,。這些烴基的引入主要通過取代反應(yīng)和雙鍵加成來實(shí)現(xiàn),。常見的烴化反應(yīng)類型包括在氧原子上引入烴基以及在氮原子或碳原子上引入烴基。根據(jù)被烴化物的結(jié)構(gòu),，可以將烴化反應(yīng)分為三種類型：氧原子上的烷基化反應(yīng),、氮原子上的烷基化反應(yīng)和碳原子上的烷基化反應(yīng)。青海甾體藥物合成研究研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái),，可開展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn),、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作,。

制備藥物中間體時(shí),，可將17a-羥基黃體酮的C21位，引入碘原子,，以提高反應(yīng)活性并便于生成糖皮質(zhì)醋酸可的松,。通過鹵素反應(yīng)來制備含有不同生理活性的有機(jī)藥物，如藥氯霉素,、諾氟沙星,、抗藥氟尿嘧啶和擬腎上腺素藥克侖特羅等。鹵素原子在某些情況下可作為保護(hù)基或阻斷基,，提高反應(yīng)選擇性,。在藥物合成過程中,，鹵素加成反應(yīng)尤為重要,，氯或溴素可對(duì)烯烴加成,，有機(jī)氯或溴化物也常被用作藥物合成的重要中間體,。此外,，有機(jī)化合物中的氫原子被其他原子或基團(tuán)所代替的反應(yīng)稱為取代反應(yīng),，而被其他原子或基團(tuán)代替的原子或基團(tuán)也可發(fā)生置換反應(yīng),。,。

本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則,、質(zhì)量控制研究,、安全性和有效性研究三個(gè)方面,。在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中，本指導(dǎo)原則主要強(qiáng)調(diào)了整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性,。2.在國(guó)家藥品研究的基本原則中,，“安全,、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則,。然而，在和已上市藥品等同的藥品研究中,，需要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全,、有效,、質(zhì)量可控。這種證明一般采用“對(duì)比研究”的方法，也是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)服務(wù)。

在新藥的開發(fā)過程中,，需要進(jìn)行篩選,，找到具有一定生理活性且可作為結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)化合物(Leadcompound),，然后通過合成一系列的目標(biāo)化合物,，逐步良選出較佳的有效化合物,。其次,，需要對(duì)被認(rèn)為有開發(fā)前景的有效化合物進(jìn)行深入的藥效學(xué),、毒理學(xué),、藥代動(dòng)力學(xué)等藥理學(xué)研究，以及藥物劑型,、生物利用度等藥劑學(xué)研究,。生產(chǎn)工藝的改進(jìn)主要集中在已經(jīng)投產(chǎn)的藥物上,，尤其是產(chǎn)量大,、應(yīng)用面廣的品種。對(duì)于這些類型的藥物生產(chǎn),，需要不斷研究開發(fā)出更先進(jìn)的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝,，注重提高產(chǎn)品收率、治理三廢和提高經(jīng)濟(jì)效益,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有微波化學(xué)合成儀,、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等,。海南苯乙胺藥物合成研究中心

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥,、五源本草,、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè),。天津藥物合成研究院

許多活性酯被成功合成,，可以用于酰胺和多肽的制備。羧酸酯是一種有效的?；瘎?，其反應(yīng)機(jī)理是酯的氨解反應(yīng)。例如,，(phenobarbital)這種藥是由2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯(2)與脲?；h(huán)合,，酸化后制得的。酸酐是一種較強(qiáng)的?；瘎?，通常用于胺類、醇類或酚類的?；磻?yīng),。常用的酸酐酰化劑有乙酸酐,、丙酸酐,、鄰苯二甲酸酐等。例如,，阿司匹林(aspirin)這種解熱鎮(zhèn)痛藥的合成也是這種方法,。為了增強(qiáng)?；瘎┑哪芰?，藥物合成中常常使用混合酸酐，如羧酸-磺酸混合酸酐或羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐,。天津藥物合成研究院