叔胺,，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險,。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在,。淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發(fā)、方法驗證,、樣品檢測,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機構(gòu)

ICH M7（R2）制定了一個毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC,，每天1.5μg的可接受攝入量）,，以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險可忽略不計的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊列的有效誘變致ai物,，包括N-亞硝基化合物,、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險,，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊列的化合物不適用TTC值）,。FDA建議，當(dāng)沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細菌誘變性數(shù)據(jù)）時,，應(yīng)使用預(yù)測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋,，請參閱RAIL指南）。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司研究院提供實驗室房租,、物業(yè)費、實驗儀器租金等項目優(yōu)惠,，共享優(yōu)良員工,，及融資服務(wù)、人資服務(wù)等技術(shù)支持,。

對于已批準(zhǔn)的藥品,，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時，必須在事先批準(zhǔn)的補充中提交給管理局,。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值,，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測致ai效力類別以供評估,。對于批準(zhǔn)的藥品,，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議,，包括進行風(fēng)險評估、進行驗證性測試和根據(jù)需要實施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。

制定藥品的規(guī)格,，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請人應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi),。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%,，包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值,。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu),、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險時，也建議采取控制策略,。此外,，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%,，也建議對監(jiān)管（主要或展示）和驗證批次進行測試,，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料,、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時,，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品,，則必須根據(jù)§314.70,、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以項目引進,、聯(lián)合開發(fā),、委托開發(fā)、項目孵化等模式開展工作,。

制造商和申請人應(yīng)使用本節(jié)所述的三步緩解策略,，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質(zhì)的存在，包括NDSRI,。較近,，美國食品藥品監(jiān)督管理局獲悉，一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進行了風(fēng)險評估,，但沒有將NDSRI納入評估范圍,。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議，如果之前沒有考慮NDSRI,，制造商和申請人應(yīng)重新評估其風(fēng)險評估,；一般來說，作為風(fēng)險管理的一部分,，應(yīng)定期重新審視風(fēng)險評估,，見ICH Q9(R1)。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值,，F(xiàn)DA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設(shè)計方法,，將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博,，拓展全國,，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局,。河南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，被納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地,。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機構(gòu)

這進一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險,。由于這些原因，一些使用某些“低”風(fēng)險工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì),。由于這一根本原因,，該機構(gòu)觀察到以下情況：一個生產(chǎn)場所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺,，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險,。在沒有控制和監(jiān)測的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會引入亞硝胺質(zhì),。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API,，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會含有雜質(zhì),。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機構(gòu)