基因毒性雜質(zhì)是指那些能夠直接與DNA發(fā)生反應(yīng),，引起DNA損傷或突變的化學(xué)物質(zhì),。這些雜質(zhì)可能來(lái)源于藥物合成過(guò)程中的原料、中間體,、副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物,，也可能由藥物包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備等引入,?；蚨拘噪s質(zhì)的存在不僅會(huì)影響藥品的療效，還可能對(duì)患者的健康造成潛在危害,。根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的指導(dǎo)原則,，基因毒性雜質(zhì)通常被分為五類(lèi)，每類(lèi)雜質(zhì)具有不同的遺傳毒性和致A性風(fēng)險(xiǎn),。而警示結(jié)構(gòu)則是用于區(qū)分普通雜質(zhì)和基因毒性雜質(zhì)的重要依據(jù),。亞硝胺是一類(lèi)具有強(qiáng)烈致A作用的化合物，其結(jié)構(gòu)硝中的胺N類(lèi)-基因亞毒性硝基雜質(zhì)（-包括NN=-O二甲基,。）山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國(guó)際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng),。上海基因毒雜質(zhì)檢測(cè)單位

基因毒性（Genotoxicity）是一個(gè)在生物學(xué)和毒理學(xué)中頻繁出現(xiàn)的概念,，它描述的是物質(zhì)直接或間接損傷細(xì)胞DNA的能力，這種損傷可能導(dǎo)致基因突變,、染色體畸變或基因組不穩(wěn)定性,。基因毒性物質(zhì)涵蓋了多種化學(xué)物質(zhì)和物理因素,，對(duì)人類(lèi)健康和生態(tài)環(huán)境構(gòu)成了潛在威脅,。基因毒性是指物質(zhì)具有破壞細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)完整性的性質(zhì),。這種破壞可能導(dǎo)致基因突變,，進(jìn)而可能引發(fā)AZ或其他遺傳性疾病,。基因毒性物質(zhì)包括但不限于某些化學(xué)物質(zhì)（如多環(huán)芳烴,、芳香胺,、六價(jià)鉻等）、物理因素（如游離輻射）以及某些生物因素,。這些物質(zhì)通過(guò)與DNA相互作用,，引起DNA鏈斷裂、堿基損傷或交聯(lián)等,，從而影響DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程,，導(dǎo)致遺傳信息的改變。上?；蚨倦s質(zhì)檢測(cè)單位研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)可開(kāi)展藥物以及中間體的化學(xué)合成,、藥物分析、藥物模擬設(shè)計(jì)和藥物分子篩選等工作,。

生產(chǎn)設(shè)備的清潔程度對(duì)藥物中基因毒性雜質(zhì)的含量也具有重要影響。如果生產(chǎn)設(shè)備清洗不徹底或存在交叉污染的情況,，那么雜質(zhì)可能被引入藥物中,。因此，在生產(chǎn)過(guò)程中,，應(yīng)定期對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清洗和消毒,，確保其清潔程度符合生產(chǎn)要求。此外,，還應(yīng)建立完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系和風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制,，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控和管理?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征是判定基因毒性雜質(zhì)的重要依據(jù)之一,。基因毒性雜質(zhì)通常具有能夠與DNA發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu),，如親電性基團(tuán),、活性自由基等。這些結(jié)構(gòu)特征使得雜質(zhì)能夠與DNA分子中的堿基,、磷酸基團(tuán)或糖環(huán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合,，導(dǎo)致DNA損傷和突變。

基因毒性物質(zhì)對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅,。它們通過(guò)損傷DNA,，破壞細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和調(diào)控機(jī)制，導(dǎo)致基因突變,、染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性等生物學(xué)效應(yīng),，進(jìn)而可能引發(fā)AZ和其他遺傳性疾病,。許多基因毒性物質(zhì)都是已知的致A物質(zhì),。它們通過(guò)損傷DNA,，破壞細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和分裂過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞A變,。長(zhǎng)期暴露于這些物質(zhì)的人群患A風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,。基因毒性物質(zhì)還可能引發(fā)遺傳性疾病,。如果精子或卵子受到基因毒性物質(zhì)的影響,，其基因發(fā)生變化，并將這種變化傳遞給后代,，那么后代就可能患上遺傳性疾病,。這種遺傳性疾病可能表現(xiàn)為出生缺陷、智力障礙,、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等癥狀,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS認(rèn)可,、CMA資質(zhì),。

對(duì)于無(wú)法獲得足夠遺傳毒性數(shù)據(jù)的雜質(zhì),，可以采用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）進(jìn)行評(píng)估,。TTC是一個(gè)基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的閾值，用于評(píng)估化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體健康的潛在風(fēng)險(xiǎn),。通過(guò)將雜質(zhì)的濃度與TTC進(jìn)行比較,，可以判斷其是否處于可接受的風(fēng)險(xiǎn)水平內(nèi)。在藥物研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中,，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)原料,、中間體、成品等各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制,，確保雜質(zhì)水平低于安全限值,。同時(shí)，還應(yīng)建立完善的風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制,，對(duì)可能出現(xiàn)的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)警,，以便及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施。優(yōu)化合成工藝：對(duì)藥物合成工藝進(jìn)行優(yōu)化,，減少胺類(lèi)化合物與亞硝酸鈉的接觸機(jī)會(huì),，從而降低NDMA的生成量。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為山東大學(xué),、山東理工大學(xué)等提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù),。廣東亞硝胺基因毒雜質(zhì)研究方案

研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究,、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究,、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì),。上海基因毒雜質(zhì)檢測(cè)單位

遺傳毒性的作用機(jī)制相對(duì)復(fù)雜,，它涉及遺傳物質(zhì)在多個(gè)水平上的損傷,。這些損傷可能由環(huán)境中的理化因素引起，如化學(xué)物質(zhì),、輻射,、病毒等。遺傳毒性物質(zhì)能夠作用于DNA分子,，導(dǎo)致堿基損傷,、鏈斷裂或染色體畸變等。這些損傷可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù),，但如果修復(fù)失敗或損傷過(guò)于嚴(yán)重,，就可能導(dǎo)致遺傳信息的改變和遺傳效應(yīng)的出現(xiàn)?；蚨拘缘淖饔脵C(jī)制相對(duì)直接,，它主要描述物質(zhì)對(duì)DNA的直接損傷作用。這些損傷可能由化學(xué)物質(zhì),、物理因素（如輻射）或生物因素（如病毒）引起,。基因毒性物質(zhì)能夠直接與DNA分子結(jié)合,，導(dǎo)致堿基損傷,、交聯(lián)或DNA鏈斷裂等。這些損傷可能引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)和修復(fù)機(jī)制,，但如果損傷過(guò)于嚴(yán)重或持續(xù)存在,，就可能導(dǎo)致基因突變和細(xì)胞功能的異常。上?；蚨倦s質(zhì)檢測(cè)單位