制造商和申請人應(yīng)使用本節(jié)所述的三步緩解策略,，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質(zhì)的存在,，包括NDSRI。較近,，美國食品藥品監(jiān)督管理局獲悉,，一些制造商或申請人對一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進行了風(fēng)險評估,，但沒有將NDSRI納入評估范圍。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議,，如果之前沒有考慮NDSRI,，制造商和申請人應(yīng)重新評估其風(fēng)險評估,；一般來說，作為風(fēng)險管理的一部分,，應(yīng)定期重新審視風(fēng)險評估,，見ICH Q9(R1)。如果檢測到NDSRI的水平高于推薦的AI限值,，F(xiàn)DA建議制造商和申請人制定控制策略和/或設(shè)計方法,，將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi)。研究院化學(xué)合成藥物平臺可開展藥物以及中間體的化學(xué)合成,、藥物分析,、藥物模擬設(shè)計和藥物分子篩選等工作。安徽NDSRIs雜質(zhì)研究中心

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi),，對于批準(zhǔn)的藥品,，確認性測試結(jié)果可以包含在年度報告中，以告知該機構(gòu)測試結(jié)果,。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI,，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息,。制造商,，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息,。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個是性批次,，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時間點，包括有效期結(jié)束,，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險的強度,。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法,，該方法承認10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險可以忽略不計。湖北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機構(gòu)研究院平臺包括粉碎-壓片室,、制粒-干燥室,、制丸-包衣室、制劑包裝室,、液體制劑室,、穩(wěn)定性考察留樣室等。

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風(fēng)險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進行了詳細分析,。根據(jù)該機構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進行風(fēng)險評估,；

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn),。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證,。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收,。API制造商應(yīng)注意,，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺,。因此,，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量,，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質(zhì),。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一批產(chǎn)業(yè)化共性關(guān)鍵技術(shù)。

關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報告,，請參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險的API原材料和中間體,。API制造商應(yīng)保存記錄,，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱,、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱,。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施,，并考慮風(fēng)險材料的附加規(guī)范,，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染,，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑,、試劑和催化劑等回收材料時，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料,。研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺,，可開展藥物劑型的設(shè)計與改進、藥物代謝,、藥物制劑的配方與工藝研究工作,。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團隊既相互獨立運營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條,。安徽NDSRIs雜質(zhì)研究中心

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程,；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH,、溫度和反應(yīng)時間）,；設(shè)計一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）,。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險時（例如,，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險,。API或通過使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機相中與母液分離,。與有機相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷,。安徽NDSRIs雜質(zhì)研究中心