對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值,，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類(lèi)別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究,、基因毒性雜質(zhì)研究,、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

FDA建議的亞硝胺AI限值,，包括NDSRI,，直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商，或通過(guò)FDA的指導(dǎo)（例如,，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達(dá)。FDA建議,，制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí),，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來(lái)制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值,。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平,，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施,，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬(wàn)分之一）因產(chǎn)品而異,，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計(jì)算。甘肅亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條,。

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源,。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺,，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如,，對(duì)于含有相同水平,、相同類(lèi)型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn),。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如,，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品,。

這進(jìn)一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，一些使用某些“低”風(fēng)險(xiǎn)工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì),。由于這一根本原因,，該機(jī)構(gòu)觀察到以下情況：一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過(guò)程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺,，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險(xiǎn),。在沒(méi)有控制和監(jiān)測(cè)的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會(huì)引入亞硝胺質(zhì),。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API,，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會(huì)含有雜質(zhì),。研究院中心設(shè)有藥用材料,、醫(yī)用材料、藥物分析,、樣品穩(wěn)定性考察,、樣品準(zhǔn)備、IT機(jī)房,、收樣室等多個(gè)功能科室,。

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀,，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì),。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì),。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的,，則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素,。例如,，在沒(méi)有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購(gòu)的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體,。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展生物藥物活性評(píng)價(jià)和給藥系統(tǒng),、抗體制備與活性評(píng)價(jià)等研究工作。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)包括分子生物學(xué)室,、分離純化室,、動(dòng)物房等功能區(qū)域。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

仲胺,、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體,。在本指南中,，原材料是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料,、試劑和溶劑,。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì),。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來(lái)源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí),，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺,。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì),，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究分析