上述產生亞硝基胺雜質的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此,，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源,。API純度、特性和已知雜質的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質的存在,。此外,，每種異常模式都可能導致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質,，但并非全部,。“低”風險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程,。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質,，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質，據(jù)報道,，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）,。研究院生物技術研發(fā)與服務平臺可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達研究、蛋白質化學修飾等研究工作,。寧夏藥品中NDSRIs雜質研究機構

應至少對三個是性批次進行驗證性測試,。根據(jù)結果，制造商和申請人應使用以下因素來確定是否應進行更改以防止或減少亞硝胺雜質的存在：如果確認性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%,，則不需要制定規(guī)范（方法和驗收標準）,，前提是充分了解根本原因，并建立和驗證生產過程控制,。如果生產工藝,、輔料、API或生產工藝中使用的其他材料發(fā)生變化,，則應在工藝驗證研究期間和整個產品生命周期內重新評估亞硝胺水平和控制需求,。相反,，如果在生命周期的任何一點，結果都高于推薦AI限值的10%,，則應制定規(guī)范,。寧夏藥品中NDSRIs雜質研究機構山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院以產業(yè)鏈為導向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系,。

顯示了結構中含有二級胺官能團的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應,。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質的幾個一般根本原因：導致亞硝胺形成的一般條件,，在仲胺,、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下,，酸性條件下是會形成亞硝胺的,。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸,，亞硝酸可以與胺反應形成亞硝胺,。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或將疊氮化物官能團引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風險更大,。

當存在亞硝胺雜質的風險時,，進行確認性測試。由于亞硝胺的理化性質（低分子量,、一些揮發(fā)性和高毒性）,，亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力,。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質而實施的變更,。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70,、314.97和601.12條的要求對已批準的申請進行更改,，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院不墨守成規(guī),，勇于創(chuàng)新,，敢于挑戰(zhàn)。

當由于API結構,、API合成或API的生產工藝而導致形成亞硝胺風險時,，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持,，并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA,。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售,。如上所述,，為防止API藥品供應中斷,，API制造商應聯(lián)系相應機構。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試,，藥品制造商和申請人應進行風險評估,，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質和NDSRI雜質的可能性。研究院生物技術研發(fā)與服務平臺可開展生物多糖制備和結構分析,、寡糖的合成等研究工作,。甘肅藥品中亞硝胺雜質研究單位

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體,、原料藥、制劑等,。寧夏藥品中NDSRIs雜質研究機構

這些雜質可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中,，導致小分子亞硝胺雜質或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應評估此類雜質的風險,。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質期內的儲存過程中產生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質來源，這會導致活性成分在某些條件下亞硝化產生NDSRI,；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI,。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關,，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質之間的反應引起的,。寧夏藥品中NDSRIs雜質研究機構