3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語(yǔ)亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人,、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2019年,，被山東省認(rèn)定為首批新型研發(fā)機(jī)構(gòu),。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商,，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證,。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染,。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過(guò)程中使用的采購(gòu)材料是否回收,。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過(guò)程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽,，甚至是環(huán)境來(lái)源的亞硝胺,。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受,，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量,，并使用經(jīng)過(guò)凈化的水來(lái)去除不可接受的雜質(zhì)。藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試,、注冊(cè)報(bào)批的臨床前藥物研究平臺(tái)體系,。

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs,。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過(guò)程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來(lái)源,，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言,，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān),，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過(guò)程,；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序,、反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時(shí)間）,；設(shè)計(jì)一種制造工藝,，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如,，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物）,，以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn)。API或通過(guò)使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離,。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API,、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫?cái)嚢鑳x,、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺(tái)。

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng),，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺,，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺,。例如，對(duì)于含有相同水平,、相同類型的亞硝胺的藥品,，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng),，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營(yíng),，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條,。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

研究院功能實(shí)驗(yàn)室占地面積1.2萬(wàn)㎡,，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究?jī)纱蟀鍓K，共設(shè)有15個(gè)功能單元(在建3個(gè))。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì),，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA),、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA),、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）,。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺,，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段）,，并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過(guò)含有二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的,。上海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析