雜質(zhì)制備之分步解析。接收樣品：收到樣品后,，先用提供的檢測方法進行液相分析，重現(xiàn)分析圖譜信息,，并將該方法作為后續(xù)制備接出液的檢測方法,。制備液相方法開發(fā)：篩選填料，選用合適制備填料的分析型液相色譜柱進樣分析,，尋找目標(biāo)峰,，將圖譜中幾個相近未知峰分別接出，通過提供的檢測方法進行定位尋找目標(biāo)峰,。裝柱：用選取的制備填料裝柱,，測試柱效，要求6000以上,。制備條件放大：按照需求配制一定濃度的樣品溶液,，進樣10~50ml，運行方法,，圖譜中目標(biāo)峰與前后相鄰峰分離度在1.5或者更高,，提高進樣量，并接出目標(biāo)峰進行液相分析,，同時將制備接出液濃度符合要求的,，合并單獨存放，放于冰箱低溫保存,。研究院雜質(zhì)研究中心本中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的雜質(zhì)研究服務(wù)并提供藥物雜質(zhì)對照品,，標(biāo)準(zhǔn)品,。依拉環(huán)素雜質(zhì)研究

具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入【4】：（一）由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險,、目前所知,，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機理生成,。即在一定條件下,，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì),。在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料,、溶劑、試劑,、催化劑,、中間體等），有較高的風(fēng)險引入亞硝胺類雜質(zhì),；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料,，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。哌柏西利雜質(zhì)研究機構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)平臺包括合成室,、發(fā)酵室,、高溫室、儀器室,、細(xì)胞房等功能區(qū)域,。

雜質(zhì)研究中心是山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院下屬的專業(yè)從事原料藥、醫(yī)藥中間體,、輔料和制劑中雜質(zhì)研究,，涵蓋化藥、中藥,、多肽,、生物制藥等的單獨第三方技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。本中心擁有600MHz核磁共振儀,、LC-MS/MS,、GC-MS/MS、ICP-MS,、ICP-AES,、制備色譜等多種優(yōu)良分析儀器。專職技術(shù)人員10余人,，碩士以上學(xué)位人員80%以上,，可從事雜質(zhì)鑒定、制備、分離,、檢測,、含量標(biāo)定等工作。本中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的雜質(zhì)研究服務(wù)并提供藥物雜質(zhì)對照品,、標(biāo)準(zhǔn)品,，能夠針對藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中存在或潛在雜質(zhì)提供風(fēng)險評估、方法開發(fā),、方法驗證,、樣品檢測、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等解決方案,，涵蓋起始物料,、中間體、原料藥,、制劑等,。

化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺：該平臺主要致力于化學(xué)合成原料藥、中間體,、標(biāo)準(zhǔn)品、雜質(zhì)以及藥物等內(nèi)容的實驗室研發(fā)與技術(shù)服務(wù),，主要以項目引進,、聯(lián)合開發(fā)、委托開發(fā),、項目孵化等模式開展工作,。該平臺包括合成實驗室、儀器室,、藥物設(shè)計/計算機輔助室,、分析室等四個功能區(qū)域，擁有微波化學(xué)合成儀,、制備高效液相色譜儀,、中低壓制備色譜、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫攪拌儀,、真空隔膜泵、真空干燥箱等各類儀器設(shè)備120余臺,，可開展藥物以及中間體的化學(xué)合成,、藥物分析、藥物模擬設(shè)計和藥物分子篩選等工作,。研究院中心設(shè)有藥用材料,、醫(yī)用材料、藥物分析、樣品穩(wěn)定性考察,、樣品準(zhǔn)備,、IT機房、收樣室等多個功能科室,。

雜質(zhì)研究分析方法開發(fā)：建立高靈敏度高通量的分析方法以揭示產(chǎn)品雜質(zhì)概況：1.運用柱篩選技術(shù)開發(fā)含量和有關(guān)物質(zhì)檢測方法,。2.運用柱篩選技術(shù)開發(fā)手性雜質(zhì)檢測方法。3.滴定或離子色譜法進行殘留離子的研究,。4.氣相色譜技術(shù)進行殘留溶劑的研究,。5.ICP技術(shù)進行微量雜質(zhì)研究。6.基因毒性雜質(zhì)的研究,。合理的雜質(zhì)限度,，求證雜質(zhì)可接受的暴露量，確立安全合理的限度,。雜質(zhì)來源與去向分析：通過詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究,，制定針對性的質(zhì)量控制策略，繼而指導(dǎo)工藝條件和工藝參數(shù)的確定,，提高生產(chǎn)工藝水平,，保證藥品安全性。降解途徑,、降解產(chǎn)物和降解條件的研究,，為藥品包材選擇、貯藏條件確定和有效期的研究與預(yù)測提供依據(jù),。研究院化學(xué)合成藥物平臺技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析,，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，原料藥質(zhì)量研究,，原料藥申報注冊,。上海原料藥雜質(zhì)研究方案

淄博生物醫(yī)藥研究院由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的一體化的藥物與健康產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。依拉環(huán)素雜質(zhì)研究

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制,，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo),。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任,，對藥品的安全和質(zhì)量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,，若確不能完全避免的,，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下,。亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因：根據(jù)目前所知,，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因【3】,，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等,。依拉環(huán)素雜質(zhì)研究