本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則,、質(zhì)量控制研究,、安全性和有效性研究三個方面。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中,，本指導(dǎo)原則主要強調(diào)了整體性,、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。2.在國家藥品研究的基本原則中,，“安全,、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則。然而,，在和已上市藥品等同的藥品研究中,，需要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全,、有效,、質(zhì)量可控。這種證明一般采用“對比研究”的方法,，也是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處,。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技術(shù)單元的管理與運營，并對外提供技術(shù)服務(wù),。湖北阿司匹林藥物合成研究機(jī)構(gòu)

新藥和新藥開發(fā)企業(yè)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中起著至關(guān)重要的作用,。由于藥物品種繁多、更新快,，因此在發(fā)達(dá)國家,，新藥銷售額占藥物總銷售額的80％左右。隨著社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展和生活水平的提高,，人們對康復(fù)保健的需求也不斷提高,。這就要求制藥技術(shù)不斷進(jìn)步，不斷研發(fā)出更多,、更有效的新藥品種,，以滿足需求。藥物一般可以分為全合成和半合成兩種類型,。全合成藥物是指利用化學(xué)工藝從簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理制得的藥物,；而半合成藥物是指借助已知基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，通過結(jié)構(gòu)改造和物理處理制造的藥物,。山東天然藥物合成研究中心淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發(fā),、方法驗證、樣品檢測,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案,。

含磷和含硫的鹵化劑是常見的高活性鹵化試劑。二氯亞砜是常用的試劑,，其反應(yīng)活性強,，可與醇羥基和羧羥基的氯發(fā)生置換反應(yīng)。該反應(yīng)會產(chǎn)生氯化氫氣體和二氧化硫氣體,，易揮發(fā)除去,，不留殘留物，并且產(chǎn)品易于純化,。但大量氯化氫和二氧化硫的散發(fā)會污染環(huán)境,，需要進(jìn)行三廢處理。五氯化磷可以將脂肪酸或芳香酸轉(zhuǎn)化為酰氯,。由于反應(yīng)生成的POCl3可通過分餾法去除,，因此酰氯化合物的沸點應(yīng)與POCl3的沸點相差較大，以便獲得更純的產(chǎn)物,。由于五氯化磷選擇性不高,，制備酰氯時，羧酸分子中不應(yīng)含有羥基,、醛基,、酮基,、烷氧基等敏感基團(tuán)，以免發(fā)生氯置換反應(yīng),。

藥物釋放模型研究：通過藥物釋放模型研究,，可以在一定程度上量化藥物釋放的特性。建議采用適宜的模型進(jìn)行模型擬合（如零級釋放,、一級釋放,、Higuchi模型等）。同時,，結(jié)合制劑工藝研究中使用的控制釋放方法和所使用輔料的特性等信息,，探討藥物釋放機(jī)制?？紤]到生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性,，需要研究藥物的釋放一致性和均勻性，對同一批次的制劑釋放行為以及連續(xù)三批制劑的釋放行為進(jìn)行考察,，每批制劑至少選擇6個測試樣品,。在研究過程中，應(yīng)該選取足夠多的樣本記錄和計算每個時間點的單一數(shù)值,、平均數(shù)值及相對標(biāo)準(zhǔn)差,。對于早期釋放時間點，相對標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過20％,，后續(xù)釋放時間點一般不應(yīng)超過10％。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究,、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作,。

一般情況下，可選用與胃腸液相似的介質(zhì),，例如pH值為1.2的鹽酸溶液,、pH值分別為4.5和6.8的緩沖液。有時也可以選擇pH值為7.8及以上的溶液,，或不同pH值的介質(zhì)進(jìn)行更換,，同時也可以使用脫氣后的新鮮蒸餾水。對于藥物溶解性不好的情況,，可以加入一些表面活性劑,。在需要的情況下，還需考慮到離子強度和表面張力的影響,。根據(jù)上述研究結(jié)果,，一方面可以了解制劑在口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感度，另一方面可以通過研究不同在不同介質(zhì)中的釋放行為差別,，選擇具有較強區(qū)分能力的條件,。有些緩釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為幾乎一致，表明其釋放特性對于介質(zhì)流動形態(tài)的影響較小。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費7400余萬元,，合作建立院企實驗室7家,。廣東甾體藥物合成研究公司

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院具有良好的信譽和較高的服務(wù)水平。湖北阿司匹林藥物合成研究機(jī)構(gòu)

鹵化反應(yīng)是通過使用鹵化劑來完成的,，以下是常用鹵化劑及其特點,。主要鹵化劑包括鹵素、鹵化氫,、含硫鹵化劑,、含磷鹵化劑、次鹵酸鹽和N-鹵代酰胺等,。在鹵素中,，原子量越小，進(jìn)行鹵代反應(yīng)的容易程度越高,；其相應(yīng)的有機(jī)鹵化物則越穩(wěn)定,，反應(yīng)活性也越小。在不同條件下,，鹵素能夠與不飽和烴發(fā)生加成反應(yīng),，與芳烴和羰基化合物發(fā)生取代反應(yīng)。鹵素的反應(yīng)活性大小為：P2>C12>Br2>I2,。鹵化氫鹵化劑可以與烯烴,、炔烴和環(huán)醚發(fā)生加成反應(yīng)，與醇發(fā)生置換反應(yīng),，制備相應(yīng)的鹵化物,。鹵化氫的反應(yīng)活性為：HI>HBr>HCl>HF。由于氫鹵酸具有較強的刺激性和腐蝕性,，使用時需要小心謹(jǐn)慎,。湖北阿司匹林藥物合成研究機(jī)構(gòu)