如果API制造商對API批次進行再加工或返工,，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平,，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制,，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值,。制造商應(yīng)制定適當?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下,，同時考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性,，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風險原料藥,，制造商應(yīng)在每批放行時對其進行測試，并在復(fù)驗日期對穩(wěn)定性樣品進行測試,，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫攪拌儀,、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺。浙江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

當由于API結(jié)構(gòu),、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風險時,，也建議采取控制策略,。替代方法（如中間體的上游測試）應(yīng)得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持,，并應(yīng)在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值,，API制造商不得放行銷售,。如上所述，為防止API藥品供應(yīng)中斷,，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機構(gòu),。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應(yīng)進行風險評估,，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。山東小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究,、基因毒雜質(zhì)研究,、生物樣本研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。

ICH M7（R2）制定了一個毒理學關(guān)注閾值概念（TTC,，每天1.5μg的可接受攝入量）,，以定義任何致ai或其他毒性影響風險可忽略不計的未經(jīng)研究的化學品,。被稱為關(guān)注隊列的有效誘變致ai物,，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等,，理論上其具有潛在重大致ai風險，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊列的化合物不適用TTC值）,。FDA建議,，當沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細菌誘變性數(shù)據(jù)）時，應(yīng)使用預(yù)測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋,，請參閱RAIL指南）。

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人,。本指南還適用于向CDER提交含有化學合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費7400余萬元,，合作建立院企實驗室7家。

其他亞硝胺,，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,，也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到,。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性，國際研究機構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物,。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風險的行業(yè)指南》中,，它們被稱為關(guān)注化合物隊列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下,，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風險可忽略不計。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥,、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。山東小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院擁有市級基因毒性雜質(zhì)研究工程實驗室,、市級醫(yī)(藥)用材料相容性研究實驗室等。浙江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認識到,，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由,。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%,，但在推薦的AI限制范圍內(nèi),，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制,。對于已批準的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補充提交,。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值,，則制造商和申請人應(yīng)對配方、制造工藝或包裝進行更改,，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi),。浙江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心