如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì),，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因,。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng)，包括改變生產(chǎn)工藝,，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）,。如果初步評(píng)估和測(cè)試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵(lì)A(yù)PI制造商通過現(xiàn)場(chǎng)警報(bào)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行通知,，并通知已供應(yīng)API批次的藥品制造商,，以便他們確定是否有必要召回,，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺,。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應(yīng)在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì),，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年,，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號(hào),。遼寧NDSRIs雜質(zhì)研究中心

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證,。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁,，了解FDA推薦的AI限值,。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞?。藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿成為客戶與員工引以為傲的伙伴與同行者！

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因,，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O）,，這些化合物可以通過胺（二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成,。另一類前體是 1,1?二取代肼,，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人,，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測(cè)到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA）,，這是一種動(dòng)物遺傳毒性和致ai劑,，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機(jī)構(gòu)列為可能對(duì)人類致ai（2A類致ai物）。

叔胺,，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）,。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì),。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡,，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn),。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年,，啟動(dòng)“智慧數(shù)字共享實(shí)驗(yàn)室”建設(shè),。

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs,。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源,，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI,；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言,，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān),，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶,。遼寧NDSRIs雜質(zhì)研究中心

研究院以建設(shè)“符合國際規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)的第三方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和醫(yī)藥科技成果專業(yè)化平臺(tái)”為目標(biāo),。遼寧NDSRIs雜質(zhì)研究中心

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后,，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；遼寧NDSRIs雜質(zhì)研究中心