這些雜質(zhì)一旦被引入,，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行,，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn),。缺乏過程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是,，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度,、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化,。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，對(duì)于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大,，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異,。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí),，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝,，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

本指南適用于目前在美國市場上銷售的藥品以及正在等待批準(zhǔn)申請(qǐng)的藥品。5.FDA一直與其他機(jī)構(gòu)合作,，分享與亞硝胺有關(guān)的技術(shù)安全和質(zhì)量主題的科學(xué)知識(shí)和較新想法,，并促進(jìn)成員國之間的技術(shù)融合。在可能的情況下,。這些機(jī)構(gòu)包括歐洲藥品管理局,、歐洲藥品質(zhì)量和保健總局、加拿大衛(wèi)生部,、澳大利亞醫(yī)療用品管理局,、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa)、日本衛(wèi)生,、勞動(dòng)和福利部/藥品和醫(yī)療器械局,、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局、瑞士藥品管理局 (瑞士),、世界衛(wèi)生組織,、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術(shù)工作組。福建NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)2021年,，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”副主任委員單位,。

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利,，對(duì)FDA或公眾不具有約束力,。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法,。要討論替代方法,，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員,。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。

此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品,。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2）,，每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè),。鼓勵(lì)制造商、申請(qǐng)人和實(shí)驗(yàn)室公開驗(yàn)證的測試方法（例如,，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布）,，以促進(jìn)其他類似藥品的更快檢測。根據(jù)質(zhì)量管理原則,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變,，包括新的原材料或輔料來源，應(yīng)定期重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（見ICH Q9（R1））,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥、多肽,、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成,。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低,。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性,。研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái),，可開展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝,、藥物制劑的配方與工藝研究工作,。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

淄博生物研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)致力于生物技術(shù)及其制品的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與技術(shù)服務(wù)。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體,。在本指南中,，原材料是一個(gè)通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料,、試劑和溶劑,。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì),。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí),，在新鮮溶劑（鄰二甲苯,、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺,。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文