01概述：自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來,，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA,、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等,。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICHM7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致病風(fēng)險》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì),。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致病物清單【2】,，NDMA和NDEA均屬于2A類致病物質(zhì)；根據(jù)國際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫,，已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致病性數(shù)據(jù),，如NDMA、NDEA,、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一批產(chǎn)業(yè)化共性關(guān)鍵技術(shù),。山東原料藥雜質(zhì)研究中心

避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應(yīng)根據(jù)亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇,、物料的選擇與質(zhì)控、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生,。并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各操作規(guī)范,。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與各物料（原料藥應(yīng)包括起始物料、溶劑、試劑,、催化劑,、中間體等，制劑應(yīng)包括原料藥,、輔料,、包材等等）生產(chǎn)商充分溝通，對物料生產(chǎn)和回收工藝進(jìn)行系統(tǒng)評估,。風(fēng)險評估方法可以采用ICHQ9（《質(zhì)量風(fēng)險管理》）中所述的FMEA（FailureModeEffectsAnalysis）或FMECA（FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）【5】,，或其他科學(xué)合理的方法。廣東制劑雜質(zhì)研究服務(wù)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團(tuán)隊,，主要通過項目引進(jìn)的方式組建,。

后轉(zhuǎn)而使用氣相質(zhì)譜的方法，但嘗試了幾種條件后也都沒有色譜峰,。常用的試驗方法都失敗了,，后來考慮使用將3-氯丙酸衍生化，以檢測衍生產(chǎn)物的方式間接檢測3-氯丙酸的含量,。由于檢測樣品是一個溶解性極低（小于1mg/mL）需要在溶劑中加入甲酸幫助溶解的化合物,。要做到衍生3-氯丙酸的同時而不讓甲酸發(fā)生反應(yīng)就有些困難了。所以需要尋找一個合適的衍生化試劑和效率較高的衍生條件,。開始我選擇了用2-溴苯乙酮作為衍生化試劑,，在嘗試了幾種不同的衍生條件后發(fā)現(xiàn)此衍生產(chǎn)物在液質(zhì)中還是沒有如期出峰。

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院（淄博高新區(qū)生物醫(yī)藥研究院）是由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的政產(chǎn)學(xué)研用一體化的藥物與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)和孵化服務(wù)機(jī)構(gòu),，成立于2012年12月,。生物樣品分析檢測中心，本中心是以臨床生物樣品檢測為主要任務(wù),、符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的生物分析實(shí)驗室,，為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)仿制藥一致性評價及創(chuàng)新藥研發(fā)提供專業(yè)化的單獨(dú)第三方技術(shù)服務(wù)。高標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量管控體系,，確保所有的檢驗活動都能被審計追蹤,，按照GMP、GLP和CNAS（ISO/IEC7025）要求建立了質(zhì)量管理體系,。研究院以項目為中心整合各研究院高校相關(guān)的技術(shù)力量,，為項目研發(fā)和重大技術(shù)攻關(guān)提供技術(shù)支持。

后期將與企業(yè)深度融合,，為企業(yè)提供中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一站式服務(wù),。中藥與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)中心是山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院下屬的重點(diǎn)技術(shù)研究平臺之一。平臺本著“單獨(dú),、共享、合作、協(xié)同”的原則,，根據(jù)國家中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策和市場導(dǎo)向,，與各中藥企業(yè)、高校院所密切交流合作,，完善專業(yè)技術(shù)鏈條,，豐富專業(yè)服務(wù)體系，致力于中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和健康產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)開發(fā)服務(wù),，已先后為山東省內(nèi)外多家中藥企業(yè)完成了相關(guān)質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)建立,。3月20-21日，中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）技術(shù)人員組對山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院進(jìn)行了現(xiàn)場復(fù)評審,。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù),。天津維生素D3EP雜質(zhì)研究費(fèi)用

研究院化學(xué)合成藥物平臺可開展藥物以及中間體的化學(xué)合成、藥物分析,、藥物模擬設(shè)計和藥物分子篩選等工作,。山東原料藥雜質(zhì)研究中心

如示例2，檢測方法的建立,。藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的分析測試方法,，可以參考專業(yè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的方法，亦可自行開發(fā)方法,，均需注意分析方法靈敏度應(yīng)與所論證的雜質(zhì)限度相匹配,，并采用雜質(zhì)對照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗證，保證亞硝胺類雜質(zhì)能夠準(zhǔn)確有效的檢出,。若采用自行開發(fā)方法,，需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法。全生命周期的風(fēng)險控制,。對于申報上市的產(chǎn)品,，申請人在研發(fā)中，應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險評估,，對明確有亞硝胺類雜質(zhì)潛在風(fēng)險的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究,。山東原料藥雜質(zhì)研究中心