為了保證藥品的安全和質量可控,實現(xiàn)有效的風險控制,特制定本技術指導原則,,旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導,。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實履行藥品質量管理的主體責任,對藥品的安全和質量進行全生命周期管理,盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入,,若確不能完全避免的,,應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險,并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下,。亞硝胺類雜質產(chǎn)生的原因:根據(jù)目前所知,,亞硝胺類雜質有多種產(chǎn)生原因【3】,如工藝產(chǎn)生,、降解途徑和污染引入等,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院雜質研究解決方案涵蓋起始物料、中間體,、原料藥,、制劑等。北京丙二醇雜質研究中心
如示例2,,檢測方法的建立,。藥物中亞硝胺類雜質的分析測試方法,可以參考專業(yè)機構發(fā)布的方法,,亦可自行開發(fā)方法,,均需注意分析方法靈敏度應與所論證的雜質限度相匹配,并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證,,保證亞硝胺類雜質能夠準確有效的檢出,。若采用自行開發(fā)方法,需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法,。全生命周期的風險控制,。對于申報上市的產(chǎn)品,申請人在研發(fā)中,,應進行亞硝胺類雜質的風險評估,,對明確有亞硝胺類雜質潛在風險的品種應進行充分的研究。淄博仿制藥雜質研究服務研究院為制藥設備廠家提供新機型試驗及展示推廣服務,,收集使用方反饋的改進意見,,推動制藥設備改進升級。
研究院以國際化為目標,,按照CNAS(ISO/IEC17025)和GMP,、GLP要求建立了符合國際標準與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質量體系。2017年,,獲得CNAS認可,、CMA資質;2018年,,按照《良好的自動化管理規(guī)程》(GAMP5)建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境,;2019年,,在同行業(yè)中率先引進國際有名信息化實驗室管理系統(tǒng)(Labvantage平臺),實現(xiàn)實驗全流程可追溯,、實驗數(shù)據(jù)自動抓取,、客戶在線服務;2021年,,啟動“智慧數(shù)字共享實驗室”建設,,同年9月6日當選為“中國檢驗檢測學會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。
雜質研究中心是山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院下屬的專業(yè)從事原料藥,、醫(yī)藥中間體,、輔料和制劑中雜質研究,涵蓋化藥,、中藥,、多肽、生物制藥等的單獨第三方技術服務機構,。本中心擁有600MHz核磁共振儀,、LC-MS/MS、GC-MS/MS,、ICP-MS,、ICP-AES、制備色譜等多種優(yōu)良分析儀器,。專職技術人員10余人,,碩士以上學位人員80%以上,可從事雜質鑒定,、制備,、分離,、檢測,、含量標定等工作。本中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的雜質研究服務并提供藥物雜質對照品,、標準品,,能夠針對藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中存在或潛在雜質提供風險評估、方法開發(fā),、方法驗證,、樣品檢測、質量標準制定等解決方案,,涵蓋起始物料,、中間體、原料藥,、制劑等,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術研發(fā)與服務平臺包括分子生物學室,、分離純化室、動物房等功能區(qū)域,。
雜質來源于去向分析:通過詳盡的工藝要素與雜質狀況關聯(lián)性的研究,,制定針對性的質量控制策略,繼而知道工藝條件和工藝參數(shù)的確定,,提高生產(chǎn)工藝水平,,已達到保證藥品安全性。降解途徑,、降解產(chǎn)物和降解條件的研究:為藥品包材選擇,、貯藏條件確定和有效期的研究與預測提供依據(jù)。3,、成功案例:1.頭孢氨芐片降解雜質研究,;2.阿莫西林聚合物雜質研究;3.酒石酸美托洛爾片降解雜質研究,;4.肝素鈉,、依諾肝素鈉中50多種的脂肪酸、膽固醇,、磷脂和甘油三酯的痕量分析方法的建立和參比制劑,、原料以及仿制制劑的質量對比研究。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院雜質中心擁有核磁共振儀,、LC-MS/MS,、GC-MS/MS等分析儀器。北京丙二醇雜質研究中心
山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團隊,,主要通過項目引進的方式組建,。北京丙二醇雜質研究中心
后期將與企業(yè)深度融合,為企業(yè)提供中藥配方顆粒質量標準一站式服務,。中藥與健康產(chǎn)業(yè)技術中心是山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院下屬的重點技術研究平臺之一,。平臺本著“單獨、共享,、合作,、協(xié)同”的原則,根據(jù)國家中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策和市場導向,,與各中藥企業(yè),、高校院所密切交流合作,完善專業(yè)技術鏈條,,豐富專業(yè)服務體系,,致力于中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條的質量標準研究和健康產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)開發(fā)服務,已先后為山東省內(nèi)外多家中藥企業(yè)完成了相關質量研究和標準建立,。3月20-21日,,中國合格評定國家認可委員會(CNAS)技術人員組對山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院進行了現(xiàn)場復評審,。北京丙二醇雜質研究中心