為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制,，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則,，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任,，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,，若確不能完全避免的,，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下,。亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因：根據(jù)目前所知,，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因【3】，如工藝產(chǎn)生,、降解途徑和污染引入等,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效,，技術(shù)誠信”的服務(wù)原則,。上海藥品生產(chǎn)雜質(zhì)研究費用

01概述：自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來,，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA,、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等,。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICHM7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致病風(fēng)險》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì),。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致病物清單【2】,，NDMA和NDEA均屬于2A類致病物質(zhì)；根據(jù)國際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫,，已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致病性數(shù)據(jù),，如NDMA、NDEA,、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。上海藥品生產(chǎn)雜質(zhì)研究費用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院實現(xiàn)實驗全流程可追溯,、實驗數(shù)據(jù)自動抓取,、客戶在線服務(wù)。

將不符合要求的,，合并等待濃縮重新制備,。若是符合要求，而且分離度較好且不影響雜質(zhì)分離,，上樣量可以進(jìn)一步提高,。后處理：收集所有的合格接出液，在合適的條件下旋蒸濃縮,，之后得到高濃度,、低有機(jī)相的目標(biāo)濃縮液，將其置于帶有隔板控溫的凍干機(jī)進(jìn)行凍干處理,，或者根據(jù)需要進(jìn)行鼓風(fēng)干燥,，之后得到目標(biāo)物質(zhì)。若是正相系統(tǒng)制備液,，則按照條件直接將樣品溶液蒸干即可,。交付：將獲得的干品或者高濃度溶液進(jìn)行分裝，按照檢測標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測,，合格后分裝,，并進(jìn)行核磁、質(zhì)譜,、紅外,、紫外等設(shè)備的檢測確定結(jié)構(gòu),。制備上樣液因為體量較大，上樣前務(wù)必經(jīng)0.45μm濾膜過濾,，每天制備結(jié)束需清理現(xiàn)場,，做到現(xiàn)場合規(guī)。

淄博生物研究院是以臨床生物樣品檢測為主要任務(wù),、符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的生物分析實驗室,。中心擁有專業(yè)的科研團(tuán)隊，配置先進(jìn)的儀器設(shè)備,，實行的信息化管理,，與臨床機(jī)構(gòu)緊密結(jié)合，為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)仿制藥一致性評價及創(chuàng)新藥研發(fā)提供專業(yè)化的單獨第三方技術(shù)服務(wù),。服務(wù)內(nèi)容包括為臨床試驗,、臨床前試驗藥代、毒代及仿制藥生物等效性實驗提供生物樣品分析檢測服務(wù),。實驗室功能分區(qū)：設(shè)有儀器室,、前處理室（可進(jìn)行避光操作）、天平室（可進(jìn)行避光操作）,、溶液配制室,、IT機(jī)房、檔案室,、UPS機(jī)房,，危廢暫存區(qū)等。合規(guī)的信息化管理控制系統(tǒng)：LC-MS/MS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)化,，確保數(shù)據(jù)完整,、可靠和安全性；環(huán)境溫濕度和冰箱溫度電子監(jiān)控系統(tǒng),，確保樣本的全程追蹤和管理,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為山東大學(xué)、山東理工大學(xué)等提供專業(yè)技術(shù)服務(wù),。

主要服務(wù)內(nèi)容：主要技術(shù)服務(wù)有1、雜質(zhì)譜分析,，2,、雜質(zhì)鑒定及其對照品制備，3,、原料藥質(zhì)量研究,，4、原料藥申報注冊,。生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺：該平臺主要致力于生物技術(shù)及其制品的實驗室研發(fā)與技術(shù)服務(wù),，主要以項目引進(jìn),、聯(lián)合開發(fā)、委托開發(fā),、項目孵化等模式開展工作,。該平臺包括分子生物學(xué)室、分離純化室,、合成室,、發(fā)酵室、高溫室,、儀器室,、細(xì)胞房、動物房等八個功能區(qū)域,。擁有AKTA快速純化系統(tǒng),、離子色譜儀、熒光定量PCR儀,、凝膠成像儀,、全波長酶標(biāo)儀、發(fā)酵罐,、超高速離心機(jī),、低溫離心機(jī)、研究級倒置顯微鏡,、百萬分之一分析天平等分析儀器180余臺（套）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院雜質(zhì)研究中心為藥品包材選擇、貯藏條件確定和有效期的研究與預(yù)測提供依據(jù),。上海藥品生產(chǎn)雜質(zhì)研究費用

淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺,。上海藥品生產(chǎn)雜質(zhì)研究費用

山東大學(xué)生物醫(yī)藥研究院雜質(zhì)研究具體服務(wù)內(nèi)容如下：雜質(zhì)的鑒定與制備,，制備雜質(zhì)對照品：1.通過制備色譜分離雜質(zhì)；2.定向合成雜質(zhì),；3.利用核磁,、質(zhì)譜、紅外,、紫外燈手段對雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,、純度測定、含量測定,；4.工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定,；5.化合物主成分分離純化。分析方法開發(fā)：建立高靈敏度高通量的分析方法以揭示產(chǎn)品雜質(zhì)概況：運(yùn)用柱篩選技術(shù)開發(fā)含量和有關(guān)物質(zhì)檢測方法,，運(yùn)用柱篩選技術(shù)開發(fā)手性雜質(zhì)檢測方法,，滴定或離子色譜法進(jìn)行殘留離子的研究,，氣相色譜技術(shù)進(jìn)行殘留溶劑的研究，ICP技術(shù)進(jìn)行微量雜質(zhì)研究,，基因毒性雜質(zhì)的研究,。上海藥品生產(chǎn)雜質(zhì)研究費用