人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國(guó)食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利，對(duì)FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求,，則可以使用該方法。要討論替代方法,，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁(yè)上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員,。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來(lái)檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。研究院開(kāi)展技術(shù)研發(fā)與服務(wù)、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化,、人才培育與匯聚,、科技交流與合作、校地校企共建等工作,。天津人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

在根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品,、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí),，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過(guò)FDA推薦的AI限值時(shí),。在這種情況下,，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外,，如果考慮采用超過(guò)FDA建議的AI限時(shí),，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過(guò)上述郵箱聯(lián)系FDA。內(nèi)蒙古藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有微波化學(xué)合成儀,、制備高效液相色譜儀,、中低壓制備色譜等。

如果API制造商對(duì)API批次進(jìn)行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平,，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工,。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制,，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ,，API制造商應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值,。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，以確保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時(shí)考慮到批次與批次的變化,。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性,，對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)量超過(guò)推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對(duì)其進(jìn)行測(cè)試,，并在復(fù)驗(yàn)日期對(duì)穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測(cè)試,，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。

較近的研究表明,，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成,。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下,；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此,，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略,，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處,，并證明任何配方方法的適用性,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(tái)(套)，設(shè)備總投資近1億元,。

如前所述,，對(duì)于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人在2021年3月31日前完成對(duì)已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。為確保美國(guó)藥品供應(yīng)的安全,，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人在2023年10月1日70前完成藥品的驗(yàn)證性測(cè)試，并提交小分子亞硝胺藥品申請(qǐng)所需的變更,。正如RAIL指南中所討論的那樣,，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到一些制造商和申請(qǐng)人在較初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中沒(méi)有考慮NDSRI,。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中沒(méi)有考慮NDSRI,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，作為整體風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正,，專業(yè)高效,，技術(shù)誠(chéng)信”的服務(wù)原則。江蘇原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究,、包材相容性研究,、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。天津人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺,，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng),，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源。含有官能團(tuán)的原料藥,，如酰胺,，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺,。例如，對(duì)于含有相同水平,、相同類型的亞硝胺的藥品,，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣,，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng),，則只用于短期使用的藥品（例如,，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品,。天津人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析