除其他更改外，此次修訂包括一個新章節(jié),，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI),、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略。通過此次修訂,，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對每種API獨有的NDSRI雜質(zhì),。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）。在RAlL指南中,，F(xiàn)DA解釋說,，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁（亞硝胺指南網(wǎng)頁）上提供與 RAlL指南相關(guān)的某些更新信息,。研究院在固體制劑研發(fā)單元平臺的基礎(chǔ)上按照標(biāo)準(zhǔn)進行延伸擴展建設(shè),，進一步完善固體制劑研發(fā)技術(shù)服務(wù)鏈條。藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

根據(jù)TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值,。在許多情況下,，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計算的TD50值時,，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù),，則通常可用于計算AI限值,。作為示例,，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物,，并被環(huán)境保護局的綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物,。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。

如果API制造商對API批次進行再加工或返工,，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平,，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制,，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值,。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下,，同時考慮到批次與批次的變化,。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性,，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風(fēng)險原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時對其進行測試,，并在復(fù)驗日期對穩(wěn)定性樣品進行測試,，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。

含硝酸鹽的原料,，如硝酸鉀,，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝,，應(yīng)由每個API制造商確定。據(jù)報道,，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì),。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風(fēng)險,。API原料供應(yīng)鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素,。例如，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下,，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體,。研究院圍繞“分析檢測—研究開發(fā)—中試優(yōu)化—臨床研究—報審注冊—OEM”的藥物創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)與服務(wù)鏈。

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中,，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs,。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源,，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI,。一般而言,，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的,。研究院致力于化學(xué)合成原料藥,、中間體、標(biāo)準(zhǔn)品,、雜質(zhì)以及藥物等內(nèi)容的實驗室研發(fā)與技術(shù)服務(wù),！四川小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥、中藥,、多肽,、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究。藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA,。通過控制原料藥中的亞硝胺前體,，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成,。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風(fēng)險,。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議,，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風(fēng)險,。制造商和申請人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）,、醫(yī)療持續(xù)時間,、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風(fēng)險的原料藥和藥品（如上所述）,。藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究中心