若研究結(jié)果表明新建方法與國家標(biāo)準(zhǔn)收載方法相比未呈現(xiàn)明顯優(yōu)勢，則需考慮到國家標(biāo)準(zhǔn)是多家單位長時間驗證得出的,，建議仍使用國家標(biāo)準(zhǔn)收載方法,。然而，若只改變限度而不改變檢測方法,，則改變限度應(yīng)對控制產(chǎn)品質(zhì)量有益,，否則需提供充分支持性資料。若檢測方法發(fā)生改變而限度相應(yīng)改變,，則需要進(jìn)行詳細(xì)研究以證明限度改變不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制,。一般而言，研制產(chǎn)品擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)不能低于已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn),。在穩(wěn)定性研究方面,，已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種與新藥一致，遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的一般要求,。研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀,、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器,。河南苯乙胺藥物合成研究中心

根據(jù)使用的烴化劑分類,，常見的烴化劑包括鹵代烴類、硫酸酯和芳磺酸酯等酯類,、環(huán)氧烷類,、醇類、醚類,、烯烴類,，以及甲醛、甲酸、重氮甲烷等,。因此,，烴化反應(yīng)可根據(jù)所使用的烴化劑進(jìn)行分類，如鹵代烴類烴化劑,、硫酸酯和芳磺酸酯類烴化劑,、環(huán)氧烷類烴化劑以及其他烴化劑。烴化反應(yīng)的機理通常屬于親核取代反應(yīng)（SN1或SN2）,，在烴化物中帶負(fù)電荷或未共用電子對的氧,、氮和碳原子則會進(jìn)攻帶正電荷的烴化劑的碳原子的反應(yīng)為親核取代反應(yīng)。在催化劑的存在下,，芳環(huán)上引入烴基的反應(yīng)屬于親電取代反應(yīng),。因此，根據(jù)反應(yīng)機理,，烴化反應(yīng)可分為親核取代反應(yīng)和親電取代反應(yīng)兩類。浙江陣痛藥物合成研究機構(gòu)研究院化學(xué)合成藥物平臺技術(shù)服務(wù)：雜質(zhì)譜分析,，雜質(zhì)鑒定及其對照品制備,，原料藥質(zhì)量研究，原料藥申報注冊,。

使用特殊技術(shù)制備的注射劑可能會改變藥物在體內(nèi)的分布,。例如，采用脂質(zhì)體技術(shù),、乳化技術(shù),、微型包囊與微型成球技術(shù)等制備的注射劑，其制劑質(zhì)量和活性成分的體外行為受和工藝的影響較大,，可能導(dǎo)致活性成分因形態(tài),、粒徑大小、分布等差異而在體內(nèi)分布和消除發(fā)生變化,。因此,，需要進(jìn)行臨床研究以驗證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在臨床方面的一致性。對于毒性較大和/或安全窗較窄的藥物,，若因質(zhì)量差異導(dǎo)致吸收和消除發(fā)生改變,，可能會明顯影響藥物安全性，此時也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)非臨床藥代動力學(xué)或毒理學(xué)研究,。

對于大多數(shù)藥物配方來說,，不同的轉(zhuǎn)速下會呈現(xiàn)不同的釋放行為，如蝕刻藥物,，轉(zhuǎn)速愈大藥物釋放愈快，因此應(yīng)該測試制劑在不同的轉(zhuǎn)速下的釋放行為,。然而,，過高的轉(zhuǎn)速可能會削弱對不同藥物釋放行為的區(qū)分能力，因此不建議使用過高的轉(zhuǎn)速,。如果必須使用,，必須進(jìn)行充分的驗證，以證明該轉(zhuǎn)速下能夠區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量,。在選取樣品測試點時,，通常應(yīng)選取充足的取樣測試點,，以便繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線和平臺階段）。前期取樣點應(yīng)該設(shè)置間隔時間比較短,，后期取樣點的間隔時間可以相對延長,，直至藥物釋放量達(dá)到90％以上或進(jìn)入平臺期。研究院平臺包括粉碎-壓片室,、制粒-干燥室,、制丸-包衣室,、制劑包裝室、液體制劑室,、穩(wěn)定性考察留樣室等,。

含磷和含硫的鹵化劑是常見的高活性鹵化試劑。二氯亞砜是常用的試劑,，其反應(yīng)活性強,，可與醇羥基和羧羥基的氯發(fā)生置換反應(yīng)。該反應(yīng)會產(chǎn)生氯化氫氣體和二氧化硫氣體,，易揮發(fā)除去，不留殘留物,，并且產(chǎn)品易于純化,。但大量氯化氫和二氧化硫的散發(fā)會污染環(huán)境，需要進(jìn)行三廢處理,。五氯化磷可以將脂肪酸或芳香酸轉(zhuǎn)化為酰氯,。由于反應(yīng)生成的POCl3可通過分餾法去除,，因此酰氯化合物的沸點應(yīng)與POCl3的沸點相差較大,，以便獲得更純的產(chǎn)物。由于五氯化磷選擇性不高,，制備酰氯時,，羧酸分子中不應(yīng)含有羥基、醛基,、酮基、烷氧基等敏感基團(tuán),，以免發(fā)生氯置換反應(yīng)。研究院按照CNAS和GMP,、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實現(xiàn)全過程質(zhì)量管理,。河南苯乙胺藥物合成研究中心

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā),、仿制藥一致性評價、包材相容性研究等多項技術(shù)開發(fā)服務(wù),。河南苯乙胺藥物合成研究中心

在制藥生產(chǎn)中，通常需要考慮多個因素,，如原材料來源,、成本,、產(chǎn)物收率,、中間體穩(wěn)定性,、分離難易度、設(shè)備條件,、安全性和環(huán)境保護(hù)等等,。反應(yīng)步驟和整體收率是評估制藥合成方法優(yōu)劣的主要標(biāo)準(zhǔn),。制藥合成技術(shù)的特點就是反應(yīng)條件溫和、操作簡單,、收率高，反應(yīng)條件溫和是指在室溫,、常壓,、中性介質(zhì)下進(jìn)行反應(yīng),，能夠節(jié)約能源、并簡化設(shè)備和操作程序,。只有高產(chǎn)率才具備經(jīng)濟效益和競爭力,。制藥中具有較高選擇性，因為需要在反應(yīng)物特定的位置上進(jìn)行特定轉(zhuǎn)化達(dá)到合成目標(biāo)分子的目的,。河南苯乙胺藥物合成研究中心