叔胺，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）,。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì),。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡,，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在,。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究,、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究,、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

關(guān)于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈,，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄,，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱,、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱,。在適當?shù)那闆r下,，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險材料的附加規(guī)范,，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成,。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑,、試劑和催化劑等回收材料時,，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。吉林NDSRIs雜質(zhì)研究實驗淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機構(gòu)管理模式,，以市場為導(dǎo)向,、以項目為中心，引進,、匯聚外部創(chuàng)新資源,。

進行確認性測試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過程中,，制造商和申請人必須確認,，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后,，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范,。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險,。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求,，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造,、加工,、包裝或保存，則將違反該法案,。

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因,，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級,、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成,。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺,?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）,。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA）,，這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機構(gòu)列為可能對人類致ai（2A類致ai物）,。研究院功能實驗室占地面積1.2萬㎡,，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究兩大板塊，共設(shè)有15個功能單元(在建3個),。

例如,，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時,，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中,。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個來源，當直接在主反應(yīng)混合物中進行淬滅步驟時（即當向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時）,，存在亞硝胺形成的風(fēng)險,。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作,，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市,，山東省制藥大市--淄博。吉林NDSRIs雜質(zhì)研究實驗

淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發(fā),、方法驗證,、樣品檢測、質(zhì)量標準等方案,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中,，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機構(gòu)。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格,，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格,，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報報告。同樣,，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報告生物制品偏差,。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì)，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決,，并在整個產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議,。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析