如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測,，該方法需要進行驗證,。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息。制造商和申請人應(yīng)參考亞硝胺指導網(wǎng)頁,，了解FDA推薦的AI限值,。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當?shù)奶峤环绞?。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源,、山東大學等高校資源,。海南亞硝胺雜質(zhì)控制策略

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,，也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到,。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性，國際研究機構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物,。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風險的行業(yè)指南》中,，它們被稱為關(guān)注化合物隊列,。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風險可忽略不計,。亞硝胺雜質(zhì)風險評估山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院實現(xiàn)實驗全流程可追溯,、實驗數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務(wù),。

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認識到,，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）,。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%,，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制,。對于已批準的藥品,，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值,，則制造商和申請人應(yīng)對配方,、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi),。

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性,，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品,，包括大量有風險的API,。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》,，藥品制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)對每個API批次進行亞硝胺雜質(zhì)測試,，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個有效期或復測日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢,，可能導致含量超過AI限值,，則應(yīng)繼續(xù)進行測試。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市,，山東省制藥大市--淄博,。

制定藥品的規(guī)格,，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值,，制造商或申請人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi),。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%,，包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值,。當由于API結(jié)構(gòu),、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時,，也建議采取控制策略。此外,，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性,，即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對監(jiān)管（主要或展示）和驗證批次進行測試,，并且當生產(chǎn)工藝,、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時,，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持,，如果是經(jīng)批準的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70,、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA,。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機構(gòu),。福建藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究院

研究院藥物質(zhì)量研究中心擁有專業(yè)技術(shù)人員10余人,，碩士及以上學位人員占80%以上。海南亞硝胺雜質(zhì)控制策略

使用附錄C中描述的方法,，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風險,。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值,。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱,。LOQ應(yīng)基于這些原則進行科學論證。FDA與本指導原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例,。海南亞硝胺雜質(zhì)控制策略