在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后,，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機構對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進行了詳細分析,。根據(jù)該機構目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請人應使用FDA 應采取本指南中描述的三步緩解策略,，即：（1）對已批準或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進行風險評估；山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一批產(chǎn)業(yè)化共性關鍵技術,。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

如前所述,，對于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準或上市產(chǎn)品的風險評估,。為確保美國藥品供應的安全,，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更,。正如RAIL指南中所討論的那樣,，F(xiàn)DA認識到一些制造商和申請人在較初的風險評估中沒有考慮NDSRI,。因此,，F(xiàn)DA建議如果之前的風險評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應在2023年11月1日前完成NDSRI的風險評估,，作為整體風險管理的一部分,。江西藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，啟動“智慧數(shù)字共享實驗室”建設,。

小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA),、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA),、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA),、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）,。NDSRIs雜質(zhì),，NDSRIs 是一類亞硝胺,，其結構與API相似（化學結構中含有 API或 API片段）,，并且通常每種API都獨有,。NDSRI是通過含有二級,、三級或四級胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時發(fā)生亞硝化而形成的,。

FDA在亞硝胺指導網(wǎng)頁上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而,，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同,，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù)，使風險評估具有挑戰(zhàn)性,。由于缺乏數(shù)據(jù),，制造商和申請人應參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁上的更新信息，以確定API假設形成風險下NDSRI的預測致ai效力分類和相應的推薦AI限值,。FDA可能沒有為所有可能的NDSRI推薦AI限值,。在這種情況下，制造商和申請人可以通過使用致ai潛力分類方法來確定AI限值,，并聯(lián)系該機構以確定擬議AI限值的可接受性,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條。

原材料（如溶劑,、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商,。如果第三方回收機構沒有收到有關其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程,，那么流程外包可能會帶來風險,。如果沒有對客戶之間或不同材料之間的設備進行充分清潔，或者沒有驗證能夠去除每種相關雜質(zhì),，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì),。據(jù)報道，由于不同客戶之間共享儲存設備的清潔和使用不足,，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中,。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒有采取避免亞硝胺的預防措施，不充分和未經(jīng)驗證的清潔程序也可能導致交叉污染,。研究院專業(yè)技術服務團隊：目前40余人,，主要負責生物醫(yī)藥各技術單元的管理與運營，并對外提供技術服務,。江蘇亞硝胺雜質(zhì)風險評估

淄博生物醫(yī)藥研究院藥物制劑研發(fā)平臺致力于緩控釋技術,、透皮技術、脂質(zhì)體技術等多劑型的藥物的研發(fā)與服務。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

進行確認性測試的結果應保存在設施中,。在遵守CGMP的過程中,，制造商和申請人必須確認，在發(fā)生變更（例如,，修訂配方或制造工藝）后,，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議,，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風險,。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條,。例如,，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造、加工,、包裝或保存,，則將違反該法案。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位