如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，API制造商應(yīng)調(diào)查根本原因,。他們應(yīng)采取適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)行動(dòng),，包括改變生產(chǎn)工藝，以減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成（見第五節(jié)）,。如果初步評(píng)估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵(lì)A(yù)PI制造商通過現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行通知,，并通知已供應(yīng)API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回,，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺,。降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應(yīng)在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì),，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質(zhì)的形成,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā),、仿制藥一致性評(píng)價(jià),、包材相容性研究等多項(xiàng)技術(shù)開發(fā)服務(wù),。西藏NDSRIs雜質(zhì)研究單位

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后,，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略,，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；黑龍江人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑,、注射劑,、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務(wù),。

當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應(yīng)得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持,，并應(yīng)在實(shí)施前酌情以補(bǔ)充形式提交給FDA,。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值,，API制造商不得放行銷售,。如上所述,，為防止API藥品供應(yīng)中斷,，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機(jī)構(gòu)。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人的建議：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測試,，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性,。

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，進(jìn)行確認(rèn)性測試,。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量、一些揮發(fā)性和高毒性）,，亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力,。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案,，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對(duì)已批準(zhǔn)的申請(qǐng)進(jìn)行更改,，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對(duì)未決申請(qǐng)進(jìn)行更改。研究院提供實(shí)驗(yàn)室房租,、物業(yè)費(fèi),、實(shí)驗(yàn)儀器租金等項(xiàng)目優(yōu)惠，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù),、人資服務(wù)等技術(shù)支持,。

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行,，并可能需要從市場上撤回,，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條,，這些藥品可能被視為摻假,，例如，如果它們沒有按照CGMP進(jìn)行制造,、加工、包裝或保存,。如下文進(jìn)一步討論的,，F(xiàn)DA在必要時(shí)可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán),，以防止或緩解藥物短缺。當(dāng)測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時(shí),，請(qǐng)參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議,。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致,，制造商或申請(qǐng)人可能會(huì)提供科學(xué)合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2019年，被山東省認(rèn)定為首批新型研發(fā)機(jī)構(gòu),。湖南人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究中心

淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機(jī)構(gòu)管理模式，以市場為導(dǎo)向,、以項(xiàng)目為中心,，引進(jìn),、匯聚外部創(chuàng)新資源。西藏NDSRIs雜質(zhì)研究單位

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法,。它不為任何人確立任何權(quán)利，對(duì)FDA或公眾不具有約束力,。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法,。要討論替代方法，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員,。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。西藏NDSRIs雜質(zhì)研究單位