此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述,，根據(jù)ICH M7（R2）,，每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè)。鼓勵制造商,、申請人和實驗室公開驗證的測試方法（例如,，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布），以促進其他類似藥品的更快檢測。根據(jù)質(zhì)量管理原則,，制造商和申請人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變,，包括新的原材料或輔料來源，應(yīng)定期重新評估風(fēng)險（見ICH Q9（R1））,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試,、注冊報批的臨床前藥物研究平臺體系。北京NDSRIs雜質(zhì)研究費用

API制造商應(yīng)控制亞硝胺雜質(zhì),，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值,。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天，則除了需要證實低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外,，不需要額外的數(shù)據(jù),。推薦的三步緩解策略，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請人應(yīng)采取以下三個步驟來減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評估原料藥,、上市產(chǎn)品以及已批準和待批準的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險,。應(yīng)根據(jù)藥物的優(yōu)先級及時進行風(fēng)險評估。制造商和申請人不需要向管理局提交風(fēng)險評估文件,，但他們應(yīng)保留這些文件,，以便在需要時可以使用。吉林原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究,、包材相容性研究,、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。

叔胺,，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險,。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中,。因此,，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度,、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在,。此外,，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì),，但并非全部,。“低”風(fēng)險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程,。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì),，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報道,，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費7400余萬元，合作建立院企實驗室7家,。

進行確認性測試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中,。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認,，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后,，藥品在發(fā)布時和到期日規(guī)定的使用時繼續(xù)符合規(guī)范,。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險,。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求,，包括第501和505條。例如,，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進行制造,、加工、包裝或保存,，則將違反該法案,。研究院化學(xué)合成藥物平臺可開展藥物以及中間體的化學(xué)合成、藥物分析,、藥物模擬設(shè)計和藥物分子篩選等工作,。江蘇小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制藥,、東岳集團等500余家企業(yè)提供服務(wù),。北京NDSRIs雜質(zhì)研究費用

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI,，直接傳達給申請人或制造商,，或通過FDA的指導(dǎo)（例如，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達,。FDA建議,，制造商和申請人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時,，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請人可以提供科學(xué)合理的理由來制定一個不同于FDA建議的AI限值,。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平,，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施,，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬分之一）因產(chǎn)品而異,，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計算。北京NDSRIs雜質(zhì)研究費用