為了確定試驗條件，我們將根據(jù)已上市產(chǎn)品在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說明書中規(guī)定的貯藏條件下的穩(wěn)定性信息進(jìn)行分析。穩(wěn)定性研究的具體試驗容器和方法可以參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,。試驗容器與新藥基本相同,，包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗是因為原料藥制備工藝的不同可能會導(dǎo)致其中存在的雜質(zhì)、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑等的不同而進(jìn)而可能引起穩(wěn)定性的改變,；工藝的不同對制劑的穩(wěn)定性有直接的影響。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為您提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)支持,！研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺包括合成實驗室,、儀器室、藥物設(shè)計/計算機(jī)輔助室,、分析室等四個功能區(qū)域,。天津有機(jī)藥物合成研究中心

區(qū)域選擇性是指試劑對作用物（也可稱為底物）分子中不同位置進(jìn)行有選擇性的反應(yīng)，從而生成不同的產(chǎn)物,。例如,，羰基化合物中的兩個不對稱碳原子位置上的選擇性反應(yīng)，或者α,，β不飽和體系中的1,2-加成反應(yīng)和1,4-加成反應(yīng)等,。以乙酰乙酸乙酯分子為例，其中的羰基有兩個不對稱碳原子,，其中一個碳原子連接有吸電子基團(tuán)（如酯基）,，使得該位置的亞甲基更加活化。在堿的作用下,，發(fā)生特定的反應(yīng),，從而實現(xiàn)了區(qū)域選擇性的目標(biāo)。立體選擇性指的是在給定條件下,，生成的產(chǎn)物為之一的立體異構(gòu)體或者某種特定立體異構(gòu)體為主,。在立體反應(yīng)中,，通常會產(chǎn)生兩種以上的異構(gòu)體,，而不同的異構(gòu)體具有不同的藥理活性。因此,，如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是藥物合成中需要重點考慮的問題,。為此，需要采用特殊的方法和試劑，盡可能提高單一立體異構(gòu)體產(chǎn)物的比例,。安徽苯乙胺藥物合成研究機(jī)構(gòu)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年,，啟動“智慧數(shù)字共享實驗室”建設(shè)。

臨床試驗通常采用中試規(guī)模樣品,，其體外釋放行為可以產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為,。臨床試驗可以驗證樣品的體外釋放行為，而且可以通過體內(nèi)血藥濃度測定結(jié)果和臨床試驗結(jié)果來支持體外釋放限度的合理性,。一般規(guī)定每個時間點上下浮動范圍不得超過20％（即±10％）,。在某些情況下，偏差浮動可以適當(dāng)放寬至25％以內(nèi),。如果超過25％的限度,，則可能會影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為。在這種情況下,，建議進(jìn)行生物等效性試驗,，驗證上下限之間的生物等效性。對于某些制劑,，如果在一定時間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級釋放（例如從4至12小時內(nèi)每小時釋放5％）,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除上述三個檢測點外，還應(yīng)增加釋藥速率指標(biāo),，即每小時的釋放百分率,。

隨著我國藥品研發(fā)水平的不斷提高，本指導(dǎo)原則也將隨之不斷修訂和完善,。在現(xiàn)有的“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”注冊申請中,，存在國家標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)分析驗證就被簡單照搬的現(xiàn)象。由于同一品種藥品有多個企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn),，因和工藝等方面的差異較大,，在某些情況下，已有的國家標(biāo)準(zhǔn)可能不能充分適用于個性化產(chǎn)品的質(zhì)量控制,，即按國家標(biāo)準(zhǔn)檢驗的結(jié)果可能無法準(zhǔn)確反映產(chǎn)品的質(zhì)量,。文提出的“仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)”原則旨在強(qiáng)調(diào)，為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量,，有時需要在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定個性化的注冊標(biāo)準(zhǔn),。在保證研發(fā)產(chǎn)品的安全性、有效性與已上市產(chǎn)品相同的前提下,，可以接受質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體項目,、方法和限度等不完全一致的情況。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項,、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項目35項,。

這些項目的限度往往難以確定,，因為缺乏充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)。檢測已上市產(chǎn)品可以幫助確定部分項目的限度,。同時,，由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行的質(zhì)量對比研究,，可以為研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù),，包括檢測方法、項目設(shè)置和限度,。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時,，需要遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求。在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程中,，需要基于對質(zhì)量控制研究的綜合分析和評價,，分析判斷研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究,、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作,。安徽苯乙胺藥物合成研究機(jī)構(gòu)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費7400余萬元，合作建立院企實驗室7家,。天津有機(jī)藥物合成研究中心

本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則,、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三個方面,。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中,，本指導(dǎo)原則主要強(qiáng)調(diào)了整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性,。2.在國家藥品研究的基本原則中,，“安全、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則,。然而,，在和已上市藥品等同的藥品研究中，需要遵循等同性原則,，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全,、有效、質(zhì)量可控,。這種證明一般采用“對比研究”的方法,，也是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處。天津有機(jī)藥物合成研究中心