后轉(zhuǎn)而使用氣相質(zhì)譜的方法,，但嘗試了幾種條件后也都沒有色譜峰,。常用的試驗(yàn)方法都失敗了,，后來考慮使用將3-氯丙酸衍生化,，以檢測衍生產(chǎn)物的方式間接檢測3-氯丙酸的含量,。由于檢測樣品是一個(gè)溶解性極低（小于1mg/mL）需要在溶劑中加入甲酸幫助溶解的化合物。要做到衍生3-氯丙酸的同時(shí)而不讓甲酸發(fā)生反應(yīng)就有些困難了,。所以需要尋找一個(gè)合適的衍生化試劑和效率較高的衍生條件,。開始我選擇了用2-溴苯乙酮作為衍生化試劑,，在嘗試了幾種不同的衍生條件后發(fā)現(xiàn)此衍生產(chǎn)物在液質(zhì)中還是沒有如期出峰。研究院圍繞“分析檢測—研究開發(fā)—中試優(yōu)化—臨床研究—報(bào)審注冊—OEM”的藥物創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)與服務(wù)鏈,。山東原料藥雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院和山東新華制藥股份有限公司承辦的“制藥工程與藥品智能制造學(xué)術(shù)研討會暨高級研修班”在淄博召開，同期召開山東省藥學(xué)會制藥工程專業(yè)委員會會議,。本次會議旨在貫徹落實(shí)關(guān)于發(fā)展先進(jìn)智能制造業(yè)的精神，促進(jìn)藥品智能制造,，提高對制藥企業(yè)智能制造的認(rèn)知和水平,，更好地為我省藥品制造新舊動能轉(zhuǎn)化服務(wù)。會議邀請工信部智能制造推進(jìn)辦公室**,、國家智能制造綜合標(biāo)準(zhǔn)化**咨詢組相關(guān)**,，以及行業(yè)內(nèi)具有重要影響力的**共同出席并授課，來自各省,、各地市醫(yī)藥院校相關(guān)專業(yè)管理人員,、醫(yī)藥生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)高管、工程技術(shù)人員,、醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)研究人員等200余名參會。山東原料藥雜質(zhì)研究單位研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺包括合成實(shí)驗(yàn)室,、儀器室、藥物設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助室,、分析室等四個(gè)功能區(qū)域。

通過一期建設(shè),，研究院實(shí)現(xiàn)了對實(shí)驗(yàn)室電子實(shí)驗(yàn)記錄模板,、研究項(xiàng)目、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化,，固化電子實(shí)驗(yàn)記錄本,，預(yù)定計(jì)算公式,，實(shí)現(xiàn)儀器數(shù)據(jù)和天平數(shù)據(jù)的采集,，減少手動操作的失誤，實(shí)時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)室樣品的流轉(zhuǎn)流程,、實(shí)驗(yàn)人員的工作進(jìn)度等，為客戶提供高效率高質(zhì)量的服務(wù),。同時(shí)該系統(tǒng)可自動生成研發(fā)項(xiàng)目，支持項(xiàng)目全流程運(yùn)轉(zhuǎn),，通過方案+實(shí)驗(yàn)、技術(shù)把關(guān)+質(zhì)量過程審查,，雙線并抓，確保研發(fā)項(xiàng)目的技術(shù)質(zhì)量實(shí)時(shí)在線,，不僅極大提高了創(chuàng)新研究和服務(wù)的效率,，而且實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確記錄并符合法規(guī)要求，較大提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保證,。

分析方法開發(fā)：建立高靈敏度高通量的分析方法以揭示產(chǎn)品雜質(zhì)概況：1.運(yùn)用柱篩選技術(shù)開發(fā)含量和有關(guān)物質(zhì)檢測方法,。2.運(yùn)用柱篩選技術(shù)開發(fā)手性雜質(zhì)檢測方法。3.滴定或離子色譜法進(jìn)行殘留溶劑的研究,。4.氣相色譜技術(shù)進(jìn)行微量金屬元素雜質(zhì)的研究,。5.ICP技術(shù)進(jìn)行微量元素雜質(zhì)的研究。6.色譜與質(zhì)譜聯(lián)用進(jìn)行微量雜質(zhì)研究,。7.基因毒性雜質(zhì)的研究,。合理的雜質(zhì)限度,。求證雜質(zhì)可接受的暴露量，確定安全合理的限度,。雜質(zhì)來源于去向分析：通過詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究,，制定針對性的質(zhì)量控制策略,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究,、生物樣本研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。

雜質(zhì)來源于去向分析：通過詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究,，制定針對性的質(zhì)量控制策略，繼而知道工藝條件和工藝參數(shù)的確定,，提高生產(chǎn)工藝水平，已達(dá)到保證藥品安全性,。降解途徑,、降解產(chǎn)物和降解條件的研究：為藥品包材選擇、貯藏條件確定和有效期的研究與預(yù)測提供依據(jù),。3、成功案例：1.頭孢氨芐片降解雜質(zhì)研究,；2.阿莫西林聚合物雜質(zhì)研究；3.酒石酸美托洛爾片降解雜質(zhì)研究,；4.肝素鈉,、依諾肝素鈉中50多種的脂肪酸、膽固醇,、磷脂和甘油三酯的痕量分析方法的建立和參比制劑、原料以及仿制制劑的質(zhì)量對比研究,。研究院針對藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中存在雜質(zhì)提供風(fēng)險(xiǎn)評估、方法開發(fā),、方法驗(yàn)證,、樣品檢測、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定方案,。山東原料藥雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺包括分子生物學(xué)室,、分離純化室、動物房等功能區(qū)域,。山東原料藥雜質(zhì)研究單位

未在專業(yè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度【9b】國際公認(rèn)數(shù)據(jù)庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數(shù)據(jù),。根據(jù)ICHM7（R1）,，應(yīng)采用具體問題具體分析原則來確定可接受攝入量，如采用密切相關(guān)結(jié)構(gòu)的致病性數(shù)據(jù),。為確定密切相關(guān)結(jié)構(gòu),，進(jìn)行了**構(gòu)-效關(guān)系（SAR）分析,。該分析提示，根據(jù)密切的SAR和烷基重氮離子形成,，NDMA和NDEA的數(shù)據(jù)可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。Sulc等人（2010年）研究結(jié)果顯示,，烷基N-亞硝胺可通過α-羥基化進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化并釋放羰基化合物,，如對相應(yīng)的烷基重氮離子甲醛化,，導(dǎo)致DNA共價(jià)修飾,。山東原料藥雜質(zhì)研究單位