由于價(jià)格較高且只適用于甲基化和乙基化反應(yīng)，因此應(yīng)用范圍不如鹵代烴廣,。硫酸二酯分子帶有兩個(gè)烷基,，通常只有一個(gè)參與反應(yīng)。它是一種中性化合物,，水溶性不高,，且在較高溫度下容易水解成醇和硫酸氫酯(ROS020H)。通常將硫酸二酯加入含被烴化物的堿性水溶液中反應(yīng),。堿可以增加被烴化物的反應(yīng)活性,，并且可以中和反應(yīng)生成的硫酸氫酯，也可以在無水條件下通過加熱進(jìn)行烴化反應(yīng),。硫酸二酯類的沸點(diǎn)比較高,，因此可以在較高溫度下進(jìn)行反應(yīng)而不需要加壓。由于反應(yīng)活性很強(qiáng),，因此用量不需要很多,。在硫酸二酯中，硫酸二甲酯應(yīng)用大量,，但其毒性非常大,，容易通過呼吸道和皮膚接觸而導(dǎo)致中毒，使用時(shí)應(yīng)當(dāng)注意防護(hù),，并且反應(yīng)液需要用氨水或堿液分解處理,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)平臺(tái)包括合成室、發(fā)酵室,、高溫室、儀器室,、細(xì)胞房等功能區(qū)域,。重慶有機(jī)藥物合成研究院

使用特殊技術(shù)制備的注射劑可能會(huì)改變藥物在體內(nèi)的分布。例如,，采用脂質(zhì)體技術(shù),、乳化技術(shù)、微型包囊與微型成球技術(shù)等制備的注射劑,，其制劑質(zhì)量和活性成分的體外行為受和工藝的影響較大,，可能導(dǎo)致活性成分因形態(tài),、粒徑大小、分布等差異而在體內(nèi)分布和消除發(fā)生變化,。因此,，需要進(jìn)行臨床研究以驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在臨床方面的一致性。對(duì)于毒性較大和/或安全窗較窄的藥物,，若因質(zhì)量差異導(dǎo)致吸收和消除發(fā)生改變,，可能會(huì)明顯影響藥物安全性，此時(shí)也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)或毒理學(xué)研究,。重慶有機(jī)藥物合成研究院研究院平臺(tái)包括粉碎-壓片室,、制粒-干燥室、制丸-包衣室,、制劑包裝室,、液體制劑室、穩(wěn)定性考察留樣室等,。

鹵化反應(yīng)是通過使用鹵化劑來完成的,，以下是常用鹵化劑及其特點(diǎn)。主要鹵化劑包括鹵素,、鹵化氫,、含硫鹵化劑、含磷鹵化劑,、次鹵酸鹽和N-鹵代酰胺等,。在鹵素中，原子量越小,，進(jìn)行鹵代反應(yīng)的容易程度越高,；其相應(yīng)的有機(jī)鹵化物則越穩(wěn)定，反應(yīng)活性也越小,。在不同條件下,，鹵素能夠與不飽和烴發(fā)生加成反應(yīng)，與芳烴和羰基化合物發(fā)生取代反應(yīng),。鹵素的反應(yīng)活性大小為：P2>C12>Br2>I2,。鹵化氫鹵化劑可以與烯烴、炔烴和環(huán)醚發(fā)生加成反應(yīng),，與醇發(fā)生置換反應(yīng),，制備相應(yīng)的鹵化物。鹵化氫的反應(yīng)活性為：HI>HBr>HCl>HF,。由于氫鹵酸具有較強(qiáng)的刺激性和腐蝕性,，使用時(shí)需要小心謹(jǐn)慎。

芳基磺酸酯也是一種強(qiáng)烴化劑,。通常在低溫下,，通過芳基磺酰氯與相應(yīng)的醇反應(yīng)制得,。在芳基磺酸酯中，常使用的是對(duì)甲苯磺酸酯（TsOR）,，TsO是一種良好的離去基團(tuán),，R可以是簡單或復(fù)雜的烴基，具有各種取代基,。與硫酸酯相比,，芳基磺酸酯的應(yīng)用范圍更廣，可以引入具有較大分子量的烴基,。環(huán)氧乙烷及其衍生物具有三元環(huán)結(jié)構(gòu),，在分子內(nèi)具有較大的張力，容易開環(huán),，并能與含有活潑氫的化合物（如水,、醇、胺,、活性亞甲基,、芳環(huán)）加成形成羥基化產(chǎn)物，是一種具有較強(qiáng)活性的烴化劑,。制備環(huán)氧乙烷及其衍生物通常使用相應(yīng)的烯烴作為原料,，通過氯醇法或氧化法完成。由于環(huán)氧乙烷及其衍生物具有較強(qiáng)的烴化活性,，并且易于制備,，可以通過與含有活潑氫的化合物進(jìn)行加成反應(yīng)來得到羥基化產(chǎn)物。大量應(yīng)用于氧,、氮和碳原子的烴化反應(yīng)中,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源,。

本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究,、安全性和有效性研究三個(gè)方面,。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中，本指導(dǎo)原則主要強(qiáng)調(diào)了整體性,、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性,。2.在國家藥品研究的基本原則中，“安全,、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則,。然而,，在和已上市藥品等同的藥品研究中,，需要遵循等同性原則,，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全、有效,、質(zhì)量可控,。這種證明一般采用“對(duì)比研究”的方法，也是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(tái)(套),，設(shè)備總投資近1億元。吉林阿司匹林藥物合成研究中心

研究院按照CNAS和GMP,、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理,。重慶有機(jī)藥物合成研究院

為了制備口服緩釋藥物，需要進(jìn)行深入的文獻(xiàn)調(diào)研,，包括市場上已有的同類產(chǎn)品的研究,，以獲取盡可能多的信息來幫助設(shè)計(jì)和制備工藝。與常規(guī)制劑相比,，緩釋制劑有更高的技術(shù)要求,，需要更復(fù)雜的設(shè)計(jì)和制備工藝。片劑和膠囊（填充緩釋小丸或顆粒）是制備口服緩釋制劑常用的劑型,，但也可以采用緩釋顆粒,、緩釋混懸劑等其他劑型。針對(duì)不同的藥物,，需要根據(jù)它們的理化性質(zhì),、臨床用藥特點(diǎn)、可用的輔料和工藝設(shè)備等因素來確定合適的劑型,。例如,，親水凝膠骨架片制備工藝簡單，對(duì)設(shè)備沒有特殊要求,；膜包衣緩釋小丸的釋藥均一性較好,，但對(duì)工藝及設(shè)備要求較高；滲透泵片可以實(shí)現(xiàn)恒速釋藥,，但對(duì)設(shè)計(jì),、輔料和工藝設(shè)備等方面有更高的要求。重慶有機(jī)藥物合成研究院