01概述：自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA,、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等,。進一步的調查發(fā)現(xiàn)，在個別供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類雜質的檢出。亞硝胺類雜質屬于ICHM7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致病風險》)指南【1】中提及的“關注隊列”物質,。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致病物清單【2】,，NDMA和NDEA均屬于2A類致病物質；根據(jù)國際認可數(shù)據(jù)庫,，已有部分亞硝胺類雜質有公開的致病性數(shù)據(jù),，如NDMA、NDEA,、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。研究院生物技術研發(fā)與服務平臺可開展生物多糖制備和結構分析,、寡糖的合成等研究工作,。北京右雷佐雜質研究中心

為了保證藥品的安全和質量可控，實現(xiàn)有效的風險控制,，特制定本技術指導原則,，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實履行藥品質量管理的主體責任,，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理,，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的,，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險,，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。亞硝胺類雜質產(chǎn)生的原因：根據(jù)目前所知,，亞硝胺類雜質有多種產(chǎn)生原因【3】,，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等,。廣東右雷佐雜質研究所山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢,。

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院專業(yè)從事藥品領域質量研究工作，在多年的實踐中總結出一套行之有效的解決辦法,。在方法開發(fā)過程中,，我們會根據(jù)方法的用途來制定一個常規(guī)的系統(tǒng)適用性考察項，如含量測定方法以連續(xù)進樣5針對照品溶液的峰面積計算RSD或者線性相關系數(shù)作為系統(tǒng)適用性的一項要求,，而對于雜質分析方法則以靈敏度溶液（一般以10%限度濃度溶液作為靈敏度溶液）目標峰的信噪比以及相鄰雜質的分離度作為系統(tǒng)適用性考查項,，開發(fā)方法時首先通過優(yōu)化方法使其滿足上述系統(tǒng)適用性要求,。

其分子中存在大量的氨基、羥基,、羧基,，導致分子親水性強、雜質極性相似,，給質量研究增加了不少難度,。組成人體蛋白質的20種氨基酸，除了甘氨酸以外,，都有手性碳,，這也使有關物質的方法開發(fā)難度較大提高，有關物質往往是一個檢測方法無法滿足將所有雜質分離的,，多肽類藥物的質量研究相對于化藥來說難度要大得多,。以下對多肽類藥物質量研究幾個需要關注的問題做一下探討：1.有關物質：雜質盡可能備全，因為一種多肽雜質個數(shù)往往要幾十個,、上百個甚至更多，所以盡可能在方法驗證前將雜質確定備全,，否則增加雜質進行二次驗證不是一個明智的選擇,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。

如示例2,，檢測方法的建立,。藥物中亞硝胺類雜質的分析測試方法，可以參考專業(yè)機構發(fā)布的方法,，亦可自行開發(fā)方法,，均需注意分析方法靈敏度應與所論證的雜質限度相匹配，并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證,，保證亞硝胺類雜質能夠準確有效的檢出,。若采用自行開發(fā)方法，需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法,。全生命周期的風險控制,。對于申報上市的產(chǎn)品，申請人在研發(fā)中,，應進行亞硝胺類雜質的風險評估,，對明確有亞硝胺類雜質潛在風險的品種應進行充分的研究。研究院提供實驗室房租,、物業(yè)費,、實驗儀器租金等項目優(yōu)惠，共享優(yōu)良員工,，及融資服務,、人資服務等技術支持,。煙臺維生素D3EP雜質研究方案

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質研究,、生物樣本研究等主要業(yè)務領域,。北京右雷佐雜質研究中心

若評估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質的風險，應先分析亞硝酸鹽或者可能形成亞硝胺類雜質的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性,，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質的生產(chǎn)工藝【6】,。控制為輔的策略是指當評估藥品具有亞硝胺類雜質殘留風險且相關工藝無法避免時,，應盡可能將該步驟調整至工藝的早期,，利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質殘留風險。同時須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結構,，并優(yōu)化工藝,，制定詳細的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質的有效去除,。北京右雷佐雜質研究中心