在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風(fēng)險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析,。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因,，并建議API和藥品制造商和申請人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險評估,；山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑,、注射劑、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務(wù),。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

如果要確認(rèn)為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測,，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息,。制造商和申請人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值,。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì),，申請人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞?。黑龍江NDSRIs雜質(zhì)研究中心山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng),、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項(xiàng)目35項(xiàng),。

此外,，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時,，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性,。其藥品制造商和申請人在設(shè)計其控制策略時，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽,。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中,，因?yàn)樗鼈冊谒幤分圃爝^程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成,。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的,，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。

一般來說,，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行,，并可能需要從市場上撤回，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條,，這些藥品可能被視為摻假,，例如，如果它們沒有按照CGMP進(jìn)行制造,、加工,、包裝或保存。如下文進(jìn)一步討論的,，F(xiàn)DA在必要時可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán),，以防止或緩解藥物短缺。當(dāng)測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時,，請參閱第V.A.節(jié),，了解FDA的建議。在某些情況下,，與第V.C.節(jié)所述的情況一致,，制造商或申請人可能會提供科學(xué)合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值,。研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,、糖藥物質(zhì)量研究評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等。

自2018年以來,，F(xiàn)DA一直在調(diào)查某些藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況,。在血管緊張素受體、阻滯劑,、組胺?2阻滯劑 （雷尼替丁和尼扎替?。⒖固悄虿∷幬铮ǘ纂p胍和西他列?。?、（利福平和利福噴丁）和戒煙藥物 （伐尼克蘭）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì),。FDA繼續(xù)了解各類藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況,，并與制造商和申請人合作評估其產(chǎn)品并確定適當(dāng)?shù)拇胧Ｓ捎趤喯醢冯s質(zhì)問題不只限于美國藥品供應(yīng),，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已合作共享某些信息,，協(xié)調(diào)檢查工作，交流有效的分析方法來檢測和識別各種亞硝胺雜質(zhì),，并制定快速解決方案以確保藥品供應(yīng)的安全和質(zhì)量,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院不墨守成規(guī)，勇于創(chuàng)新,，敢于挑戰(zhàn),。天津藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢,。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu),。此外,，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格,，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報報告,。同樣，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報告生物制品偏差,。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì),，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議,。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析