含硝酸鹽的原料,，如硝酸鉀,，可能含有亞硝酸鹽雜質?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質量取決于工藝,，應由每個API制造商確定。據報道,，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質,。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質的地方（生產線）生產的，則這些原料和中間體可能會因生產現(xiàn)場的交叉污染而面臨風險,。API原料供應鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質和交叉污染的重要因素,。例如，在沒有供應商監(jiān)督的情況下,，API制造商可能不知道其從供應商處采購的API原料中的亞硝胺雜質或前體,。研究院下屬藥物質量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質量研究的第三方技術服務機構,。陜西亞硝胺雜質控制策略

如果亞硝胺雜質水平高于AI限值的藥品批次已經在銷售中,，制造商和申請人應聯(lián)系相關機構。此外,，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關申請中規(guī)定的規(guī)格,，包括亞硝胺雜質的規(guī)格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報報告,。同樣,，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質,，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決,，并在整個產品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議。吉林藥品中NDSRIs雜質研究單位研究院以項目為中心整合各研究院高校相關的技術力量,，為項目研發(fā)和重大技術攻關提供技術支持,。

3.本指導原則中使用的術語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人,。本指南還適用于向CDER提交含有化學合成片段產品的生物制品許可申請(BLA)的申請人,、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準申請的上市產品制造商（例如根據《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。

（2）如果發(fā)現(xiàn)風險,，進行確認測試,；（3）根據適用要求向 FDA 報告旨在防止或減少亞硝胺雜質的變化。較重要的是,，API和藥品制造商應采取適當?shù)拇胧p少或防止亞硝胺的存在原料藥和藥品中的雜質,。1.本指南由美國食品藥品管理局藥品評價與研究中心 (CDER) 藥品質量辦公室制定。2.就本指南而言,，術語“活性其藥物成分”應解釋為藥品中的活性成分（參見 21 CFR 210.3(b)(7)和 21 CFR 314.3(b) 中對活性成分的定義）,。本指南中，術語“活性其藥物成分”和“藥物物質”也可互換使用,。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院領域：生物醫(yī)藥,、健康醫(yī)療、功能食品開發(fā)及相關大數(shù)據開發(fā)與應用等,。

回收的材料在重新使用前應符合適當?shù)臉藴?。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗證,。API制造商應遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染,。API生產企業(yè)還應與供應商核實其生產過程中使用的采購材料是否回收,。API制造商應注意，API生產過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽,，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺,。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質含量不可接受,，API制造商應分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量,，并使用經過凈化的水來去除不可接受的雜質。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院本著“開放,、聯(lián)合,、競爭”的原則，與各高校,、科研機構,、大型藥企開展密切交流。安徽藥品中亞硝胺雜質研究費用

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學藥物,、生物技術制品,、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術服務。陜西亞硝胺雜質控制策略

這些雜質一旦被引入,，就可以進入下游工藝,。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行,，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險,。缺乏過程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度,、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化,。FDA已經發(fā)現(xiàn),，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大,，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異,。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應時,，使用強制空氣的某些制造工藝,，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件,。陜西亞硝胺雜質控制策略