研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論,。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí),，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì),，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn),。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品,。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸,、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒(méi)食子酸丙酯）的藥品,，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成,。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究,、基因毒性雜質(zhì)研究,、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。北京藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由,。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值的10%,，但在推薦的AI限制范圍內(nèi),，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交,。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過(guò)推薦的AI限值,，則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改,，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi),。重慶NDSRIs雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價(jià)值觀：客戶至上，員工為本,，創(chuàng)新敬業(yè),，誠(chéng)信共贏。

進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中,。在遵守CGMP的過(guò)程中,，制造商和申請(qǐng)人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如,，修訂配方或制造工藝）后,，藥品在發(fā)布時(shí)和到期日規(guī)定的使用時(shí)繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議,，以幫助制造商和申請(qǐng)人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求,，包括第501和505條,。例如，如果這些產(chǎn)品沒(méi)有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進(jìn)行制造,、加工,、包裝或保存，則將違反該法案,。

或者,，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺,。例如,，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)中確定的NDSRI,，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明,，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下,，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的,。在沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)）,，則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì)，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上,。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展,，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí),。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識(shí)別,、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息,。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平,?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平,，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè),，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開(kāi)展新藥配方開(kāi)發(fā),、仿制藥一致性評(píng)價(jià),、包材相容性研究等多項(xiàng)技術(shù)開(kāi)發(fā)服務(wù)。藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究分析

研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥,、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu),。北京藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

API制造商應(yīng)控制亞硝胺雜質(zhì)，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值,。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天,，則除了需要證實(shí)低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外，不需要額外的數(shù)據(jù),。推薦的三步緩解策略,，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請(qǐng)人應(yīng)采取以下三個(gè)步驟來(lái)減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評(píng)估原料藥、上市產(chǎn)品以及已批準(zhǔn)和待批準(zhǔn)的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。應(yīng)根據(jù)藥物的優(yōu)先級(jí)及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。制造商和申請(qǐng)人不需要向管理局提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件，但他們應(yīng)保留這些文件,，以便在需要時(shí)可以使用,。北京藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位