較近的研究表明,，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下,；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動力學(xué)明顯降低,。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵制造商和申請人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平,。每個制造商或申請人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥、多肽,、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。甘肅NDSRIs雜質(zhì)研究院

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA,。通過控制原料藥中的亞硝胺前體,，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成,。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風(fēng)險,。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議,，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑,，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風(fēng)險。制造商和申請人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）,、醫(yī)療持續(xù)時間,、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風(fēng)險的原料藥和藥品（如上所述）,。新疆原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實驗山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院實現(xiàn)實驗全流程可追溯,、實驗數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務(wù),。

叔胺,，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險,。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。

其他亞硝胺,，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,，也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性,，國際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物,。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊列,。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下,，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險可忽略不計。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套),，設(shè)備總投資近1億元,。

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議,。在工藝開發(fā)過程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件,；在合理情況下，通過適當(dāng)措施進(jìn)行凈化研究,，證明該過程得到了充分控制,，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺,，則使用仲胺,、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話,，避免使用酰胺溶劑（如N,，N-二甲基甲酰胺、N,，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮）,，當(dāng)不可避免地使用它們時要謹(jǐn)慎，要評估亞硝胺是否會形成,。研究院以國際化為目標(biāo),，按照CNAS和GMP,、GLP要求建立符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系。陜西NDSRIs雜質(zhì)研究費用

研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室,、糖藥物質(zhì)量研究評價重點實驗室等,。甘肅NDSRIs雜質(zhì)研究院

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險,。有風(fēng)險的原料藥包括具有二級,、三級和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API,。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南,，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計,、材料評估,、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商,。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中,。甘肅NDSRIs雜質(zhì)研究院