如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中,，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu),。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格,，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格,，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告。同樣,，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差,。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì),，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢,。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

叔胺，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）,。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì),。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。上述來源的列表并不詳盡,，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn),。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。貴州藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái),，可開展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝,、藥物制劑的配方與工藝研究工作,。

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中,，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì),。因此,，無論何時(shí)存在亞硝酸鹽,，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說,，在仲胺,、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中,。API（或API降解劑）,、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入,。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺,。

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個(gè)來源,。例如,，在長時(shí)間的高反應(yīng)溫度下，N,，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA,。N-甲基吡咯烷酮、N,，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑,，形成仲胺,，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì),。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中,。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N,，N-二甲基甲酰胺中,。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì),。2021年,，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”副主任委員單位。

對于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局,。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測致ai效力類別以供評(píng)估,。對于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、進(jìn)行驗(yàn)證性測試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu),。貴州藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀,、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器,。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程,；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH,、溫度和反應(yīng)時(shí)間）,；設(shè)計(jì)一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）,。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)（例如,，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險(xiǎn),。API或通過使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機(jī)相中與母液分離,。與有機(jī)相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制