亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會(huì)導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲(chǔ)存期間形成亞硝胺雜質(zhì)。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異,，并可能因供應(yīng)商而異,。藥品制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì),。此外,，當(dāng)亞硝胺前體，如仲胺,、叔胺和季胺,，包括API片段，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時(shí),，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng),，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器,，包括二次包裝部件和制造設(shè)備,，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源。研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù),、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化,、人才培育與匯聚,、科技交流與合作、校地校企共建等工作,。河南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院

或者,，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺,。例如,，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁中確定的NDSRI,，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明,，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì)。在這些情況下,，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的,。在沒有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)）,，則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）,。人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是一個(gè)有朝氣有活力的年輕團(tuán)隊(duì)。

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由,。請(qǐng)參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%,，但在推薦的AI限制范圍內(nèi),，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品,，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交,。如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)配方,、制造工藝或包裝進(jìn)行更改,，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。

如果API制造商對(duì)API批次進(jìn)行再加工或返工,，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平,，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議,。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制,，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值,。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時(shí)考慮到批次與批次的變化,。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性,，對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)量超過推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對(duì)其進(jìn)行測(cè)試,，并在復(fù)驗(yàn)日期對(duì)穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測(cè)試,，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。研究院提供實(shí)驗(yàn)室房租,、物業(yè)費(fèi),、實(shí)驗(yàn)儀器租金等項(xiàng)目?jī)?yōu)惠，共享優(yōu)良員工,，及融資服務(wù),、人資服務(wù)等技術(shù)支持。

這包括有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受攝入量 (Al)限度,、亞硝胺雜質(zhì)的推薦安全測(cè)試方法以及亞硝胺雜質(zhì)的推薦分析測(cè)試方法的較新信息,。一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的責(zé)任,。相反,，指南描述了該機(jī)構(gòu)目前對(duì)某一觀點(diǎn)的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求,，否則應(yīng)只將其視為建議,。在機(jī)構(gòu)指南中使用should一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的,。一般而言,，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并未規(guī)定具有法律強(qiáng)制執(zhí)行的責(zé)任。相反,，指南描述了機(jī)構(gòu)當(dāng)前對(duì)某個(gè)主題的想法，除非引用了特定的監(jiān)管或法定要求,，否則應(yīng)只將其視為建議,。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技術(shù)單元的管理與運(yùn)營(yíng),，并對(duì)外提供技術(shù)服務(wù),。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究院

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一批產(chǎn)業(yè)化共性關(guān)鍵技術(shù)。河南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)搜索,，以獲取可用的致ai性和細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù),，或使用特定化合物進(jìn)行體內(nèi)和/或體外測(cè)試。如果科學(xué)上合理,，也可以使用具有強(qiáng)大致ai性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)相似替代品的交叉分析,。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測(cè)定NDSRI和小分子亞硝胺雜質(zhì)的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI,，這是由于與某些制造過程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質(zhì)反應(yīng)造成的,。與含有仲胺的原料藥相比，含有叔胺官能團(tuán)的原料藥具有較低的亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn),，因?yàn)槭灏返姆磻?yīng)活性通常較低,。河南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院