這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過(guò)程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行,，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過(guò)程,，也存在風(fēng)險(xiǎn)。缺乏過(guò)程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來(lái)源是,，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí),，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，對(duì)于同一API,，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異,。此外,，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí)，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝,，如高溫流化床干燥和噴射研磨,，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。淄博生物研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)致力于生物技術(shù)及其制品的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與技術(shù)服務(wù),。甘肅小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試完成,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動(dòng)，確保其藥品安全,。FDA和制造商/申請(qǐng)人對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在確認(rèn)性測(cè)試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA,。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品,，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA,、擬議藥品的贊助商,、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國(guó)法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國(guó)法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專論藥品））,。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究單位研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究,、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作。

其他亞硝胺,，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）,，也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測(cè)到。亞硝胺化合物對(duì)多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性,，國(guó)際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物,。在ICH M7（R2）《評(píng)估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中,，它們被稱為關(guān)注化合物隊(duì)列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下,，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì),。

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局,。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上的NDSRI,，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估,。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息,。如上所述,，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學(xué)藥物、生物技術(shù)制品,、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務(wù),。

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì),，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA),、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA),、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA),、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）,。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺,，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段）,，并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過(guò)含有二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的,。研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺(tái)包括合成實(shí)驗(yàn)室、儀器室,、藥物設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助室,、分析室等四個(gè)功能區(qū)域。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究院

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條,。甘肅小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

叔胺,，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如,，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。上述來(lái)源的列表并不詳盡，因?yàn)榘吩噭┛捎糜诮閷?dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評(píng)估其他含有胺官能團(tuán)的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險(xiǎn),。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。甘肅小分子亞硝胺雜質(zhì)研究