藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性,，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進口成分的是性樣品,，包括大量有風(fēng)險的API,。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》,，藥品制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)對每個API批次進行亞硝胺雜質(zhì)測試,，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個有效期或復(fù)測日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢,，可能導(dǎo)致含量超過AI限值,，則應(yīng)繼續(xù)進行測試。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年,，被納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地,。江蘇小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由,。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）,。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi),，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制,。對于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補充提交,。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值,，則制造商和申請人應(yīng)對配方,、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi),。小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀,、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器,。

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì),，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時，一些批次的藥品被召回,，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料,，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì)。因此,，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API,；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險的藥品,。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險,，類似于化學(xué)合成API。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南,。

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中,，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機構(gòu)。此外,，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格,，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報報告,。同樣,，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì),，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決,，并在整個產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥,、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。

如果要確認為檢測某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗證的方法是否適用于檢測另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測,，該方法需要進行驗證。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性,，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測試方法的某些較新信息,。制造商和申請人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁，了解FDA推薦的AI限值。如果申請人正在考察一個沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì),，申請人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞健Ｑ芯吭汗布夹g(shù)服務(wù)平臺確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對系統(tǒng)進行使用操作和維護,。北京NDSRIs雜質(zhì)研究

研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室,、糖藥物質(zhì)量研究評價重點實驗室等。江蘇小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

叔胺,，如三乙胺,，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）,。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在,。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì),。API中可能導(dǎo)致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝,，應(yīng)由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡,，因為胺試劑可用于介導(dǎo)廣闊的合成轉(zhuǎn)化,。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風(fēng)險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在,。江蘇小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析