關(guān)于已批準(zhǔn)申請(qǐng)和DMF的變更報(bào)告,，請(qǐng)參見第V.C.節(jié),。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈,，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體,。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱,、原材料或中間制造商的名稱,、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下,，API制造商應(yīng)制定控制措施,，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成,。為了避免交叉污染,，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí),，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于產(chǎn)業(yè)歷史悠久、產(chǎn)業(yè)體系完善,，山東省重要的藥物研究生產(chǎn)基地--淄博,。河北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

API制造商應(yīng)控制亞硝胺雜質(zhì)，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值,。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天,，則除了需要證實(shí)低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外，不需要額外的數(shù)據(jù),。推薦的三步緩解策略,，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請(qǐng)人應(yīng)采取以下三個(gè)步驟來減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評(píng)估原料藥、上市產(chǎn)品以及已批準(zhǔn)和待批準(zhǔn)的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。應(yīng)根據(jù)藥物的優(yōu)先級(jí)及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。制造商和申請(qǐng)人不需要向管理局提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件，但他們應(yīng)保留這些文件,，以便在需要時(shí)可以使用。天津藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā),、仿制藥一致性評(píng)價(jià),、包材相容性研究等多項(xiàng)技術(shù)開發(fā)服務(wù)。

如果要確認(rèn)為檢測(cè)某些類型藥品或制劑中的亞硝胺雜質(zhì)而開發(fā)和驗(yàn)證的方法是否適用于檢測(cè)另一種藥品或制劑中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè),，該方法需要進(jìn)行驗(yàn)證,。為了反映相關(guān)信息的演變和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA將在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上提供與本指南和RAIL指南相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)安全測(cè)試方法的某些較新信息。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁,，了解FDA推薦的AI限值,。如果申請(qǐng)人正在考察一個(gè)沒有FDA建議的AI限值或與FDA建議的AI限值不同的雜質(zhì)，申請(qǐng)人應(yīng)咨詢FDA的法規(guī)和指南,，以確定適當(dāng)?shù)奶峤环绞健?/p>

本指南適用于目前在美國市場(chǎng)上銷售的藥品以及正在等待批準(zhǔn)申請(qǐng)的藥品,。5.FDA一直與其他機(jī)構(gòu)合作，分享與亞硝胺有關(guān)的技術(shù)安全和質(zhì)量主題的科學(xué)知識(shí)和較新想法,，并促進(jìn)成員國之間的技術(shù)融合,。在可能的情況下。這些機(jī)構(gòu)包括歐洲藥品管理局,、歐洲藥品質(zhì)量和保健總局,、加拿大衛(wèi)生部、澳大利亞醫(yī)療用品管理局,、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa),、日本衛(wèi)生、勞動(dòng)和福利部/藥品和醫(yī)療器械局,、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局,、瑞士藥品管理局 (瑞士)、世界衛(wèi)生組織,、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術(shù)工作組,。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。

研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn),，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論,。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料,，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì),，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)?；蛘哂脕喯跛猁}含量較低的替代輔料重新配制藥品,。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）,、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品,，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究,、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作,。廣東NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì)，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上,。河北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

含有仲胺,、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn),。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級(jí)、三級(jí)和季胺官能團(tuán)的原料藥,。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API,。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請(qǐng)人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對(duì)采購材料質(zhì)量的控制,。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì),、材料評(píng)估、資格認(rèn)證）,，用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商,。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中,。河北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)