較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中,，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此,，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值,，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略,，以防止或減少藥品中NDSRI的形成,，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性,。研究院按照CNAS和GMP,、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量管理。云南NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

例如,，由于來(lái)自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合,，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來(lái)源）中,。淬滅過(guò)程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來(lái)源,，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn),。這會(huì)讓亞硝酸與制造過(guò)程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸,。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮鳎蛘呷绻麤](méi)有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作,，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟,。浙江NDSRIs雜質(zhì)研究費(fèi)用研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專(zhuān)業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu),。

當(dāng)由于API結(jié)構(gòu),、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略,。替代方法（如中間體的上游測(cè)試）應(yīng)得到充分的過(guò)程理解和充分統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持,，并應(yīng)在實(shí)施前酌情以補(bǔ)充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過(guò)建議的AI限值,，API制造商不得放行銷(xiāo)售。如上所述,，為防止API藥品供應(yīng)中斷,，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機(jī)構(gòu)。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人的建議：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試,，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試完成,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動(dòng),，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請(qǐng)人對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，并在確認(rèn)性測(cè)試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品,，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA,、ANDA和BLA,、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國(guó)法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國(guó)法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專(zhuān)論藥品））,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)包括分子生物學(xué)室、分離純化室,、動(dòng)物房等功能區(qū)域,。

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國(guó)食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法。它不為任何人確立任何權(quán)利,，對(duì)FDA或公眾不具有約束力,。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法,。要討論替代方法,，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁(yè)上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來(lái)檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況,。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)確保具有相應(yīng)權(quán)限的用戶方能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行使用操作和維護(hù)。青海藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營(yíng),，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合,，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條。云南NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)

FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁(yè)上公布了某些NDSRI的推薦AI限值,。然而,，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù),，使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性,。由于缺乏數(shù)據(jù)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)上的更新信息,，以確定API假設(shè)形成風(fēng)險(xiǎn)下NDSRI的預(yù)測(cè)致ai效力分類(lèi)和相應(yīng)的推薦AI限值,。FDA可能沒(méi)有為所有可能的NDSRI推薦AI限值。在這種情況下,，制造商和申請(qǐng)人可以通過(guò)使用致ai潛力分類(lèi)方法來(lái)確定AI限值,，并聯(lián)系該機(jī)構(gòu)以確定擬議AI限值的可接受性。云南NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)