風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識(shí)別API合成條件或API制造商的其他工藝條件,，這些條件會(huì)使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)可能在藥品制造或儲(chǔ)存過程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評(píng)估,。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性,，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試,。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì),，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對(duì)制造過程進(jìn)行更改,，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì),，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。研究院以項(xiàng)目為中心整合各研究院高校相關(guān)的技術(shù)力量,，為項(xiàng)目研發(fā)和重大技術(shù)攻關(guān)提供技術(shù)支持,。四川預(yù)防藥品中NDSRI的形成

FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上公布了某些NDSRI的推薦AI限值。然而,，與小分子亞硝胺雜質(zhì)不同,，大多數(shù)NDSRI缺乏誘變性和致ai性數(shù)據(jù)，使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性,。由于缺乏數(shù)據(jù),，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考RAIL指南和亞硝胺指南網(wǎng)頁上的更新信息，以確定API假設(shè)形成風(fēng)險(xiǎn)下NDSRI的預(yù)測(cè)致ai效力分類和相應(yīng)的推薦AI限值,。FDA可能沒有為所有可能的NDSRI推薦AI限值,。在這種情況下，制造商和申請(qǐng)人可以通過使用致ai潛力分類方法來確定AI限值,，并聯(lián)系該機(jī)構(gòu)以確定擬議AI限值的可接受性,。寧夏小分子亞硝胺雜質(zhì)控制山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院不墨守成規(guī)，勇于創(chuàng)新,，敢于挑戰(zhàn),。

應(yīng)至少對(duì)三個(gè)是性批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。根據(jù)結(jié)果,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用以下因素來確定是否應(yīng)進(jìn)行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%,，則不需要制定規(guī)范（方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)），前提是充分了解根本原因,，并建立和驗(yàn)證生產(chǎn)過程控制,。如果生產(chǎn)工藝、輔料,、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化,，則應(yīng)在工藝驗(yàn)證研究期間和整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評(píng)估亞硝胺水平和控制需求。相反,，如果在生命周期的任何一點(diǎn),，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%，則應(yīng)制定規(guī)范,。

人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)控制行業(yè)指南：本指南是了美國(guó)食品藥品管理局(FDA或機(jī)構(gòu))當(dāng)前對(duì)此主題的看法,。它不為任何人確立任何權(quán)利,，對(duì)FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求,，則可以使用該方法,。要討論替代方法，請(qǐng)聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員,。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取的步驟來檢測(cè)和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量達(dá)到不可接受的水平,。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析,、寡糖的合成等研究工作,。

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝,。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行,，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn),。缺乏過程優(yōu)化和控制,，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度,、pH值或添加試劑,、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化,。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，對(duì)于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大,，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異,。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí),，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝,，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國(guó)際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng),。四川人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制藥,、東岳集團(tuán)等500余家企業(yè)提供服務(wù)。四川預(yù)防藥品中NDSRI的形成

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi),，對(duì)于批準(zhǔn)的藥品,，確認(rèn)性測(cè)試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中，以告知該機(jī)構(gòu)測(cè)試結(jié)果,。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI,，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息,。申請(qǐng)人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商,，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商,，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測(cè)目前在美國(guó)上市的三個(gè)是性批次,，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn),，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗(yàn)證測(cè)試中,。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度,。FDA采取了國(guó)際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì),。四川預(yù)防藥品中NDSRI的形成