自2018年以來,，F(xiàn)DA一直在調(diào)查某些藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況,。在血管緊張素受體,、阻滯劑、組胺?2阻滯劑 （雷尼替丁和尼扎替?。⒖固悄虿∷幬铮ǘ纂p胍和西他列?。?、（利福平和利福噴丁）和戒煙藥物 （伐尼克蘭）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì),。FDA繼續(xù)了解各類藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在情況,，并與制造商和申請(qǐng)人合作評(píng)估其產(chǎn)品并確定適當(dāng)?shù)拇胧Ｓ捎趤喯醢冯s質(zhì)問題不只限于美國藥品供應(yīng),，F(xiàn)DA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已合作共享某些信息,，協(xié)調(diào)檢查工作，交流有效的分析方法來檢測(cè)和識(shí)別各種亞硝胺雜質(zhì),，并制定快速解決方案以確保藥品供應(yīng)的安全和質(zhì)量,。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗(yàn)檢測(cè)學(xué)會(huì)信息與智能化工作委員會(huì)”副主任委員單位,。廣東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA),、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA),、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA),、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì),，NDSRIs 是一類亞硝胺,，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過含有二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的,。云南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以項(xiàng)目引進(jìn)、聯(lián)合開發(fā),、委托開發(fā),、項(xiàng)目孵化等模式開展工作。

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中,，這可能會(huì)導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲(chǔ)存期間形成亞硝胺雜質(zhì),。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異，并可能因供應(yīng)商而異,。藥品制造商和申請(qǐng)人還應(yīng)注意,，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì)。此外,，當(dāng)亞硝胺前體,，如仲胺、叔胺和季胺,，包括API片段,，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時(shí)，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng),，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI,。一些封閉系統(tǒng)的容器，包括二次包裝部件和制造設(shè)備,，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源,。

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時(shí),，一些批次的藥品被召回,，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì),。因此,，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）,；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險(xiǎn)的藥品,。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險(xiǎn)，類似于化學(xué)合成API,。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南,。研究院以國際化為目標(biāo)，按照CNAS和GMP,、GLP要求建立符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系,。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展,，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南,，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息,。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施,，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值）,，ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè),，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn),。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源,。江西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機(jī)構(gòu)管理模式，以市場(chǎng)為導(dǎo)向,、以項(xiàng)目為中心,，引進(jìn)、匯聚外部創(chuàng)新資源,。廣東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量,、一些揮發(fā)性和高毒性）,，亞硝胺分析測(cè)試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測(cè)能力,。向美國食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更,。這包括根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國法典》第21章第314.70,、314.97和601.12條的要求對(duì)已批準(zhǔn)的申請(qǐng)進(jìn)行更改,，以及根據(jù)第21章《美國聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對(duì)未決申請(qǐng)進(jìn)行更改。廣東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)