制定藥品的規(guī)格,，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請(qǐng)人應(yīng)制定策略,，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi),。如果測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時(shí)的穩(wěn)定性樣品中,，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值,。當(dāng)由于A(yíng)PI結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，也建議采取控制策略,。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性,，即使初始測(cè)試結(jié)果低于建議AI限值的10%,，也建議對(duì)監(jiān)管（主要或展示）和驗(yàn)證批次進(jìn)行測(cè)試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝,、輔料,、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時(shí)，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持,，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品,，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ),、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校資源,。甘肅原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測(cè)試,。對(duì)API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中不會(huì)形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動(dòng),，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類(lèi)。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝,，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性,。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試,。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測(cè)到亞硝胺,，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng),。河北小分子亞硝胺雜質(zhì)研究淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機(jī)構(gòu)管理模式，以市場(chǎng)為導(dǎo)向,、以項(xiàng)目為中心,，引進(jìn)、匯聚外部創(chuàng)新資源,。

小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA),、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA),、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA),、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì),，NDSRIs 是一類(lèi)亞硝胺,，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨(dú)有,。NDSRI是通過(guò)含有二級(jí),、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的。

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語(yǔ)亞硝胺是指N?亞硝胺,。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人,。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人、擬議藥品的贊助商,、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品,、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專(zhuān)論藥品））,。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥、中藥,、多肽,、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究。

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解,，是仲胺的另一個(gè)來(lái)源,。例如，在長(zhǎng)時(shí)間的高反應(yīng)溫度下,，N,，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺,，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮,、N,，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類(lèi)似的降解途徑,，形成仲胺,，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中,。例如,，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中,。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì),。研究院藥物質(zhì)量研究中心擁有專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員10余人，碩士及以上學(xué)位人員占80%以上,。甘肅原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國(guó)際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng),。甘肅原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí),。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南,，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息,。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施,，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值）,，ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè),，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn),。甘肅原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文