小分子亞硝胺,，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì),，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA),、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA),、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）,。NDSRIs雜質(zhì),，NDSRIs 是一類(lèi)亞硝胺，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段）,，并且通常每種API都獨(dú)有,。NDSRI是通過(guò)含有二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥,、中藥、多肽,、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究,。海南NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

顯示了結(jié)構(gòu)中含有二級(jí)胺官能團(tuán)的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應(yīng)。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明,，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個(gè)一般根本原因：導(dǎo)致亞硝胺形成的一般條件,，在仲胺、叔胺,、季胺和亞硝酸鹽的存在下,，酸性條件下是會(huì)形成亞硝胺的。在這些條件下,，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸,，亞硝酸可以與胺反應(yīng)形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團(tuán)引入分子的試劑）,，則形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)更大。福建NDSRIs雜質(zhì)研究院山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿成為客戶與員工引以為傲的伙伴與同行者,！

當(dāng)存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。由于亞硝胺的理化性質(zhì)（低分子量,、一些揮發(fā)性和高毒性）,，亞硝胺分析測(cè)試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測(cè)能力,。向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質(zhì)而實(shí)施的變更,。這包括根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據(jù)《美國(guó)法典》第21章第314.70,、314.97和601.12條的要求對(duì)已批準(zhǔn)的申請(qǐng)進(jìn)行更改,，以及根據(jù)第21章《美國(guó)聯(lián)邦法》第314.60和314.96條對(duì)未決申請(qǐng)進(jìn)行更改。

原材料（如溶劑,、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商,。如果第三方回收機(jī)構(gòu)沒(méi)有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴(lài)常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),。如果沒(méi)有對(duì)客戶之間或不同材料之間的設(shè)備進(jìn)行充分清潔,，或者沒(méi)有驗(yàn)證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì),。據(jù)報(bào)道,，由于不同客戶之間共享儲(chǔ)存設(shè)備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中,。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒(méi)有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施,，不充分和未經(jīng)驗(yàn)證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁,，志同道合,，開(kāi)放平等。

例如,，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問(wèn)題,，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時(shí)間才能完成,，因此FDA可能會(huì)建議更長(zhǎng)的時(shí)間,。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過(guò)更換包裝來(lái)解決，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可能會(huì)建議更短的時(shí)間,。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題而迫切需要進(jìn)行更改,，則可能建議立即實(shí)施。如果有必要,，可以公布推薦的臨時(shí)AI限值及其相關(guān)的估計(jì)持續(xù)時(shí)間,，以防止美國(guó)藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下,，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在制定時(shí)間表時(shí)也可能考慮國(guó)際協(xié)調(diào),。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS認(rèn)可,、CMA資質(zhì),。河北降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究,、生物樣本研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。海南NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識(shí)別API合成條件或API制造商的其他工藝條件,，這些條件會(huì)使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)可能在藥品制造或儲(chǔ)存過(guò)程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評(píng)估,。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性,，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng),。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試,。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì),，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對(duì)制造過(guò)程進(jìn)行更改,，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì),，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。海南NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文