應(yīng)至少對(duì)三個(gè)是性批次進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試,。根據(jù)結(jié)果，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用以下因素來確定是否應(yīng)進(jìn)行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測(cè)試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%,，則不需要制定規(guī)范（方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）,，前提是充分了解根本原因，并建立和驗(yàn)證生產(chǎn)過程控制,。如果生產(chǎn)工藝,、輔料、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化,，則應(yīng)在工藝驗(yàn)證研究期間和整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評(píng)估亞硝胺水平和控制需求,。相反，如果在生命周期的任何一點(diǎn),，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%,，則應(yīng)制定規(guī)范。淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對(duì)不同類型藥物提供方法開發(fā),、方法驗(yàn)證,、樣品檢測(cè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方案,。天津小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解,，是仲胺的另一個(gè)來源。例如,，在長(zhǎng)時(shí)間的高反應(yīng)溫度下,，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺,，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA,。N-甲基吡咯烷酮,、N，N-二甲基乙酰胺和N,，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑,，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì),。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中,。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N,，N-二甲基甲酰胺中,。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。福建NDSRIs雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ),、企業(yè)資源,、山東大學(xué)等高校資源。

這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過程中浸出到藥品中,，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs,。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生,。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源,，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI,。一般而言,，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的,。

當(dāng)由于API結(jié)構(gòu),、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略,。替代方法（如中間體的上游測(cè)試）應(yīng)得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持,，并應(yīng)在實(shí)施前酌情以補(bǔ)充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值,，API制造商不得放行銷售,。如上所述，為防止API藥品供應(yīng)中斷,，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機(jī)構(gòu)。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人的建議：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試,，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。淄博生物醫(yī)藥研究院著力培養(yǎng)創(chuàng)新型項(xiàng)目,、人才,、團(tuán)隊(duì)，為其提供轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。

API制造商應(yīng)控制亞硝胺雜質(zhì),，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值,。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天，則除了需要證實(shí)低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外,，不需要額外的數(shù)據(jù),。推薦的三步緩解策略，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請(qǐng)人應(yīng)采取以下三個(gè)步驟來減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評(píng)估原料藥,、上市產(chǎn)品以及已批準(zhǔn)和待批準(zhǔn)的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),。應(yīng)根據(jù)藥物的優(yōu)先級(jí)及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。制造商和申請(qǐng)人不需要向管理局提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件,，但他們應(yīng)保留這些文件,，以便在需要時(shí)可以使用。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國(guó)人員,、國(guó)內(nèi)高校院所學(xué)者,、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用

研究院致力于打造“面向魯中,、服務(wù)山東,、輻射全國(guó)”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心。天津小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

或者,，制造商或申請(qǐng)人可以對(duì)其藥品進(jìn)行測(cè)試,，以證明根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)其藥品中不會(huì)形成亞硝胺。例如,，在API或API片段的亞硝化作用可能形成亞硝胺雜質(zhì)的情況下,，例如FDA在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁中確定的NDSRI，制造商或申請(qǐng)人可在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中證明,，使藥物處于亞硝化條件下（即有針對(duì)性的強(qiáng)制降解）不會(huì)在藥品中形成亞硝胺雜質(zhì),。在這些情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能會(huì)證明不進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試是合理的,。在沒有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這種數(shù)據(jù)證明的情況下,，如果制造商或申請(qǐng)人或FDA確定了風(fēng)險(xiǎn)（例如在FDA的亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上確定了特定亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)），則應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試（驗(yàn)證+檢測(cè)）,。天津小分子亞硝胺雜質(zhì)研究