上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中,。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源,。API純度,、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測(cè)試（如高效液相色譜法）不太可能檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外,，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺,，在某些批次中檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部,?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì),，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì),，據(jù)報(bào)道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動(dòng)化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。河北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

ICH M7（R2）制定了一個(gè)毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC,，每天1.5μg的可接受攝入量）,，以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊(duì)列的有效誘變致ai物,，包括N-亞硝基化合物,、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險(xiǎn),，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊(duì)列的化合物不適用TTC值）,。FDA建議，當(dāng)沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時(shí),，應(yīng)使用預(yù)測(cè)的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋,，請(qǐng)參閱RAIL指南）。重慶藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的質(zhì)量研究及注冊(cè)申報(bào)等服務(wù)。

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明,，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在,。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析,。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解,，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略,，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,；

除其他更改外，此次修訂包括一個(gè)新章節(jié),，其中描述了亞硝胺藥物基質(zhì)相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI),、NDSRI的潛在根本原因以及防止或減少NDSRI存在的緩解策略。通過此次修訂,，本指南描述了兩種一般結(jié)構(gòu)類別的亞硝胺雜質(zhì)：小分子亞硝胺雜質(zhì)（與API結(jié)構(gòu)不相似且存在于許多不同藥品中的亞硝胺雜質(zhì)）和與API結(jié)構(gòu)相似且通常對(duì)每種API獨(dú)有的NDSRI雜質(zhì),。行業(yè)指南《亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限值》（2023.8月）也涉及NDSRI （RAIL指南）。在RAlL指南中,，F(xiàn)DA解釋說,，為了反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA打算在FDA網(wǎng)頁（亞硝胺指南網(wǎng)頁）上提供與 RAlL指南相關(guān)的某些更新信息,。研究院為制藥設(shè)備廠家提供新機(jī)型試驗(yàn)及展示推廣服務(wù),，收集使用方反饋的改進(jìn)意見，推動(dòng)制藥設(shè)備改進(jìn)升級(jí),。

較近的研究表明,，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值,。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下,；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低,。因此,，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成,。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略,，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平,。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處,，并證明任何配方方法的適用性。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,、低溫?cái)嚢鑳x,、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺(tái)。海南人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥、五源本草,、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè),。河北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

例如，由于來自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合,，在被第三方承包商回收時(shí),，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來源,，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)）,，存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。這會(huì)讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸,。如果沒有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟,。河北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析