一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試完成,，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動(dòng),，確保其藥品安全,。FDA和制造商/申請(qǐng)人對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展,，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，并在確認(rèn)性測(cè)試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA,。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA,、ANDA和BLA,、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品,、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國(guó)法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國(guó)法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專(zhuān)論藥品））,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(tái)(套)，設(shè)備總投資近1億元,。新疆藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)搜索,，以獲取可用的致ai性和細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)，或使用特定化合物進(jìn)行體內(nèi)和/或體外測(cè)試,。如果科學(xué)上合理,，也可以使用具有強(qiáng)大致ai性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法,。這些方法可用于測(cè)定NDSRI和小分子亞硝胺雜質(zhì)的AI,。原料藥可能含有低水平的NDSRI，這是由于與某些制造過(guò)程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質(zhì)反應(yīng)造成的,。與含有仲胺的原料藥相比,，含有叔胺官能團(tuán)的原料藥具有較低的亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭灏返姆磻?yīng)活性通常較低,。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院研究院擁有各類(lèi)儀器設(shè)備80余臺(tái),，可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝,、藥物制劑的配方與工藝研究工作,。

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商,。如果第三方回收機(jī)構(gòu)沒(méi)有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息,，并且只依賴(lài)常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),。如果沒(méi)有對(duì)客戶(hù)之間或不同材料之間的設(shè)備進(jìn)行充分清潔,，或者沒(méi)有驗(yàn)證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì),。據(jù)報(bào)道,，由于不同客戶(hù)之間共享儲(chǔ)存設(shè)備的清潔和使用不足,，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶(hù)的材料混合回收之前沒(méi)有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施,，不充分和未經(jīng)驗(yàn)證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染,。

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀,，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì),。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝,，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定,。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì),。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線(xiàn)）生產(chǎn)的,，則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素,。例如,，在沒(méi)有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購(gòu)的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究,、包材相容性研究、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域,。

使用附錄C中描述的方法,，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過(guò) ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常,，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來(lái)測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值,。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱(chēng)。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證,。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例,。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為山東大學(xué)、山東理工大學(xué)等提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù),。福建小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬(wàn)元,，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。新疆藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文

研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn),，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論,。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料,，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì),，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品,。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸,、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒(méi)食子酸丙酯）的藥品,，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成,。新疆藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究指南中文